二甲双胍联合克罗米芬改善多囊卵巢综合征患者排卵效果的临床观察

      二甲双胍联合克罗米芬改善多囊卵巢综合征患者排卵效果的临床观察 (pdf) 

   ［摘要］  目的  探讨二甲双胍联合克罗米芬改善多囊卵巢综合征（PCOS）患者排卵的效果。方法  选择2年内在我院就诊的有克罗米芬抵抗的PCOS患者30例，予连续服二甲双胍3个月经周期，第4个月经周期第5天开始加服克罗米芬50～100 mg/d，共5天。比较治疗前后性激素水平变化及排卵情况。结果  治疗后LH、LH/FSH、T、PRL、INS均有不同程度降低，用药前后比较，差异有非常显著性（P<0.01），排卵率和受孕率增加。结论  二甲双胍能有效地降低PCOS患者的胰岛素抵抗，与克罗米芬合用能提高排卵率。

    ［关键词］  二甲双胍；克罗米芬；多囊卵巢综合征；排卵

      多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄妇女常见的内分泌及代谢异常性疾病，发病率占育龄妇女的5%～10%，占无排卵性不孕的50%～70%，是无排卵性不孕最主要的原因之一，以高雄激素（HA）、胰岛素抵抗（IR）、脂代谢异常及长期无排卵为特征。PCOS患者无论肥胖与否，其中30%～70%都存在不同程度胰岛素抵抗，从而造成高胰岛素血症，而胰岛素水平与雄激素水平呈正相关，这导致了卵泡生长发育的障碍，从而造成PCOS患者的不孕。二甲双胍是胰岛素增敏剂，本文通过对克罗米芬不敏感的PCOS患者采用二甲双胍配合克罗米芬治疗，以探讨生殖激素变化和排卵功能改善情况。现将结果总结如下。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  2004年8月～2006年8月在我院生殖内分泌门诊就诊的PCOS患者30例，年龄22～35岁，平均27.5岁。诊断依据参照2003年鹿特丹会议提出的诊断标准，在排除高雄激素的其他疾病后，须符合以下三条中的两条：（1）长期无排卵；（2）雄激素水平升高的临床（如多毛、痤疮）及（或）生化依据；（3）超声诊断：每侧卵巢体积>10 ml或超声至少有直径2～9 mm的小卵泡≥12个。超声诊断由专人经阴道行超声检查（ALOKA SSD-1400超声诊断仪）。均为原发性不孕，不孕年限1～6年，平均2.8年，均无生殖系统器质性病变，除外输卵管及男性因素不孕。患者均为连续应用克罗米芬3个月（第1、2个月50 mg/d，第3个月100 mg/d）无排卵者。

    1.2  方法  月经周期第2天（自然或复方环丙孕酮撤退后）上午8∶00～9∶00点抽取空腹静脉血测FSH、LH、E2、T、PRL、INS（采用化学发光法，试剂盒购自美国贝克曼公司），于抽血第2天开始口服二甲双胍500 mg/d，每日3次，餐中或餐后服，连续服用3个月经周期。第4个月经周期第5天开始加用克罗米芬50～100 mg/d，共5天。在这4个月经周期中，均应用阴道超声监测排卵，排卵后7～8天测孕酮，当孕酮≥8 μg/L为排卵。

    1.3  妊娠标准  排卵后18天检验血、尿HCG，若为阳性则判定为生化妊娠；排卵后4周超声检查显示子宫内孕囊者判定为临床妊娠。

    1.4  统计学方法  采用治疗前后配对样本t检验。

    2  结果

    2.1  二甲双胍用药前后性激素水平变化  用药后较用药前，除FSH、E2无明显变化外，LH、LH/FSH、T、PRL、INS均有不同程度降低。见表1。表1  二甲双胍用药前后性激素水平变化  （略）

    2.2  二甲双胍用药后克罗米芬促排卵情况  30例中23例有成熟卵泡发育，19例有排卵，排卵率63.3%，3例受孕。

    3  讨论

    患有PCOS的育龄妇女生活质量已受到影响。目前认为，胰岛素抵抗可能在PCOS的发病中起着早期和中心作用。胰岛素抵抗是指机体组织对胰岛素敏感性下降，使胰岛素生物学作用减弱，通常表现为对糖代谢的效应下降，及胰岛素在生理水平时，器官、组织、细胞吸收利用葡萄糖的效能低于正常。由于葡萄糖不能得到充分利用，血糖升高，引起胰岛素分泌代偿性增加，形成高胰岛素血症。胰岛素通过以下途径促进卵巢雄激素的合成［1］：（1）胰岛素通过自身受体或胰岛素样生长因子-1（IGF-1）受体增强卵巢雄激素合成；（2）胰岛素可以增强垂体释放LH，LH直接作用于卵巢膜细胞，增加细胞色素P450c17酶的活性，使卵泡膜细胞产生过多雄激素；（3）增加的胰岛素可以抑制肝脏合成SHBG，使循环SHBG浓度下降，有利睾酮水平升高，睾酮生物利用度增加；（4）胰岛素还可抑制肝脏合成胰岛素生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1），从而使IGF-1利用度增加，血循环及卵巢局部IGF-1水平升高，刺激雄激素的产生。因此，PCOS患者由于胰岛素抵抗和高胰岛素血症，可能发生生殖功能障碍。

    二甲双胍是双胍类口服降糖药，能抑制小肠吸收葡萄糖，降低肝葡萄糖合成，改善周围组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，同时使生长激素（GH）、胰岛素样生长因子（IGF-1）降低，进而改善PCOS患者GH-IGF-1轴功能异常，降低高胰岛素血症间接降低雄激素。由于高雄激素环境改善，对卵泡发育的抑制解除，对克罗米芬促排卵治疗产生效果，还可使卵泡发育更有规律地生长，减少了多个大卵泡发育，使由于多个卵泡发育不得不终止周期的治疗有所减少。二甲双胍可以增加胰岛素受体的数量而不增加其分泌，对于血糖正常的患者不会引起低血糖。其副作用（胃肠反应）已很明确，未发现药物致畸作用，妊娠期应用可降低患者发展成为妊娠期糖尿病的风险，发病率从31%降至3%［2］。同时，它价格便宜，又相对安全，值得推广。

    PCOS患者不孕的主要原因为无排卵，首选药物为克罗米芬，胰岛素抵抗性不孕症存在高排卵率和低妊娠率的缺点，有文献报道其排卵率为70%～80%，妊娠率30%～40%，约20%～30%PCOS妇女存在克罗米芬抵抗［3］，可能与其抗雌激素作用有关。而且即便对胰岛素抵抗性不孕患者进行诱发排卵治疗，也可出现排卵障碍或黄素化囊肿、卵巢壁厚，卵巢周围可出现免疫物质影响卵泡的成熟或排出。克罗米芬抵抗与胰岛素抵抗有关，因而，从另一角度说明改善胰岛素抵抗是关键，故对使用克罗米芬促排卵无效的胰岛素抵抗性不孕症患者，先用促胰岛素敏感药并结合使用克罗米芬，其促排卵效果明显好于单用克罗米芬。

    ［参考文献］

    1  黄荷凤，鄄美根.多囊卵巢综合征和高雄激素血症.中国实用妇科与产科杂志，2002，18（1）：647-648.

    2  Glueck CJ，Wang P，Kobayashi S，et al.Metformin the rapy throughout pregnanay vedulce the clevelopment of gestational clisbetes in women with polycysticovary sydrome.Ferti Steri，2002，77(3):520-525.

    3  Mitwdly MF，Casper RF.Use of an aromatase inhibit or for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrale.Fertil Steril，2001，75(2):305-309.

   作者单位： 412008 湖南株洲，株洲市妇幼保健院

　  (编辑：魏  冉)