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【摘要】 目的 评价试管婴儿在出生后健康状况。方法 计算机检索中文科技期刊全文数据库，中国期刊全文数据库，数字化期刊全文数据库，中国生物医学文献数据库，PubMed，EMBASE，SCI和Cochrane Library，并辅其他检索，纳入试管婴儿和自然受孕儿健康状况比较的队列研究，使用RevMan 5.0进行Meta分析。结果 共纳入9个研究，婴儿1 618 954例。Meta分析结果显示：试管婴儿的早产发生率、围产期死亡率和畸形发生率高于自然受孕儿，其OR(95%CI)分别为2.14(1.10～4.14)，1.30(1.05～1.62)和1.67(1.12～2.47)。结论 当前证据表明，试管婴儿出生后发生早产、围产期死亡和先天性畸形的风险相对较高，因此，有效保证技术安全性显得尤为重要。
【关键词】 试管婴儿;健康状况;Meta分析
Perinatal outcome of children born after fertilization in vitro:a Meta analysis of cohort study
GAO Qi，ZHANG Pei-zhen，TIAN Jin-hui，et al.Evidence-Based Medicine Center of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China
Objective To compare perinatal outcomes of children who were born after fertilization in vitro and children who were spontaneous.Methods We searched PubMed，EMBASE，Cochrane Library，Chinese Biomedical Literature Database，China Journal Fulltext Database，Chinese Scientific Journals Fulltext Database，conference proceedings，and references of the included studies.Studies involved perinatal outcome of infants born after fertilization in vitro.Data were evaluated and extracted by two reviewers independently with designed extraction form.The Cochrane Collaboration’s RevMan 5.0.5 software was used for data analyses.Results Nine studies involving 1 618 954 children were included.Six studies showed that the rate of perinatal death and congenital malformation in ART group was significantly higher than that in the spontaneous group(P<0.05).There is no statistical difference between two groups on the rate of low birthweight and premature delivery.Conclusion Children born after ART may have higher risk of perinatal death and congenital malformation.More long-term cohort studies of high quality are required.
[Key words] fertilization in vitro;perinatal outcome;meta analysis
1978年7月25日英国学者Steptoe和Edwards采用体外受精-胚胎移植技术诞生世界第一例“试管婴儿”，标志着生殖医学进入了一个崭新的时代，该技术为很多不孕夫妇带来了福音，被评为20世纪改变人类生活的重大科技发明之一。监督辅助生殖技术国际委员会2006年6月21日发表报告说，自世界首例试管婴儿诞生起，全世界共有300多万名婴儿通过试管受精方式出生。目前，全世界每年实施大约100万例试管受精手术，年出生婴儿约为20万。当前我国不育人群人数正在逐年上升，每10对育龄夫妇中就有1对不育[1]。庞大的市场需求，使很多医疗机构纷纷开展试管受精技术。随着辅助生殖技术逐渐被人们所接受，其安全性日益成为关注的焦点[1]。试管婴儿出生后健康状况如何?是否存在缺陷?国内外很多学者从不同角度进行了研究，但试管婴儿产后的健康状况仍存在较大争议。Fisch等[2]研究结果显示，试管婴儿有较高的双胎率、低出生体重和早产。Merlob等[3]研究报道1995年至2002年由助孕生殖技术怀孕的1 632例试管婴儿中有147例婴儿发生畸形，患病率9%较一般婴儿(5.18%)高1.75倍。叶郁辉等[4]研究报道试管婴儿和自然受孕儿出生体重、身长差异无统计学意义，两者都具有同样的生存质量。鉴于当前对该技术的讨论更多集中在伦理方面，而对试管婴儿健康状况却少有人关注，因此有必要对试管婴儿健康状况进行系统评价。
1 材料与方法
1.1 纳入标准 试管婴儿指通过体外受精-胚胎移植技术，包括卵细胞浆内单精子注射技术诞生的婴儿。本研究纳入涉及试管婴儿(IVF)和自然受孕儿(SC)健康状况(死亡率、出生缺陷率、出生体重和早产情况等)比较的队列。
1.2 检索策略 以“试管婴儿 OR 辅助生殖 OR 体外受精胚胎移植 OR 卵细胞浆内胚胎移植”检索中国期刊全文数据库(1994～2009.7)，中国生物医学文献数据库(1978～2009.7)，中文科技期刊全文数据库(1989～2009.7)，数字化期刊全文数据库(1997～2009.7);以“(in vitro fertilization OR reproduction techniques OR intracytoplasmic sperm injection)AND(children OR child OR infant OR neonatal)AND(fetal death OR mortality OR fetal growth restriction OR small for gestational age OR birth weight OR premature labor OR chromosomal aberrations OR chromosome abnormalities)”检索PubMed(1966～2009.7)，Cochrane library(2007年第2期)，EMBASE(1974～2009.7)和SCI(1974～2009.7)。检索词根据具体数据库调整，所有检索采用主题词[MEDLINE(MeSH)，EMBASE(EMTREE)]与自由词相结合的方式，所有检索策略通过多次预检索后确定。手工检索相关会议论文集及所有检索到的文献的参考文献，并对未发表的或者缺乏的资料与作者电话联系或者写信联系予以补充。
1.3 资料筛选与质量评价 两位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否符合纳入标准并提取相关资料。两位研究者交叉核对纳入试验的结果对有分歧而难以确定其是否纳入的试验通过讨论或由第3位研究者决定其是否纳入。采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)标准进行质量评价[5]：(1)暴露组和非暴露组研究对象选择(4分);(2)暴露组和非暴露组研究对象的可比性(2分);(3)结果评价(3分)。
1.4 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0进行Meta分析[6]。计数资料采用比值比(OR)分析统计量。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当各研究间有统计学同质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型对各研究进行Meta分析;如各研究间存在统计学异质性(P<0.1，I2>50%)，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行分析。异质性源于低质量研究，进行敏感性分析。如两组间异质性过大或无法找寻数据来源时，采用描述性分析。
2 结果
2.1 检索结果 初检出有关文献128篇，排除其中研究方法不符合要求、重复发表和无具体实质性相关内容文献118篇，剩余10篇查找原文，排除研究设计不合理1篇，最终纳入9篇队列研究[3，7～13]。试管婴儿19 936例，自然受孕婴儿1 599 150例。
2.2 纳入研究一般情况和质量评价 见表1。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 围产期死亡率 4个研究[7～10]报道了试管婴儿发生围产期死亡的情况，各研究间无统计学异质性(P=0.53，I2=0%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示试管婴儿围产期死亡率高于自然受孕儿[OR=1.30，95%CI(1.05～1.62)，P=0.01](图1)。
2.3.2 畸形发生率 6个研究[7～9，11～14]报道了试管婴儿发生先天性畸形的情况，畸形包括先天性心脏病、骨骼畸形、唇腭裂以及神经系统畸形。各研究间无统计学异质性(P=0.80，I2=0%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示试管婴儿有较高的先天性畸形发生率[OR=1.67，95%CI(1.12～2.47)，P=0.01](图2)。
2.3.3 早产发生率 5个研究[3，8～11]报道了试管婴儿发生早产(妊娠满28周至不足37周间分娩)的情况，各研究间存在较大异质性(P<0.00001，I2=98%)，采用随机效应模型，Meta分析结果显示试管婴儿早产发生率高于自然受孕儿[OR=2.14，95%CI(1.10～4.14)，P=0.02](图3)。
2.3.4 低体重发生率 4个研究[3，7～9]报道了试管婴儿发生低体重(出生体重<2 500 g)的情况，由于各研究间存在较大异质性(P<0.00001，I2=93%)，故采用随机效应模型进行合并分析，Meta分析结果显示两组在低体重发生率上的差异无统计学意义[OR=1.87，95%CI(0.59～5.95)，P=0.29](图4)。3 讨论本研究结果显示，与自然受孕儿相比，试管婴儿早产发生率、围产期死亡率和先天性畸形发生率较高，在低体重发生率上无统计学差异，总体来看，自然受孕儿的围产期结局要优于试管婴儿。这可能由于试管婴儿技术容易导致多胎妊娠所致。为了更方便地获取卵子，医生都要给做试管受精手术的妇女事先服用排卵药物。促排卵药物的应用及多个胚胎移植致使多胎妊娠发生率高达25%以上。多胎可增加母婴并发症、流产和早产发生率以及围生儿患病率和死亡率[14，15]。另一方面，接受试管婴儿技术的产妇年龄普遍偏大。王雪梅等[8]的研究中，年龄在35岁以上的产妇占总样本的77.6%(121/156);Romundstad等[10]的研究中，35岁以上产妇占35%，而对照组仅为12%。产妇年龄偏大也可能会对胎儿的顺利生产带来风险。此外，接受试管婴儿技术的夫妇双方本身可能存在生殖方面的缺陷，如创造孩子胚胎时所用的卵子的缺陷等。这种缺陷本身是否会对试管婴儿健康水平造成影响，目前研究还没有明确结论。表1 纳入研究一般情况和质量评价
本研究纳入的9个研究来自于不同国家和地区，研究对象人种不同，难免选择偏倚的发生，虽然可以得出试管婴儿技术和围产期结局间存在联系，但并不能证实其因果关系。两个队列研究方法学设计质量较高，但其中一个由于样本量小，影响了其结果的可靠性。检索的语种为中文和英文，9个研究其中4篇中文，5篇英文，由于受到语言限制，无法阅读其他语种已发表文献，可能存在发表偏倚。除2篇中文文献报道的样本量较小外，其余文献样本量较大，结果可信度高。综上所述，试管婴儿作为一种帮助不孕夫妇受孕的方法，正越来越被大众所接受。在给很多家庭带来欢乐的同时，必须认识到试管婴儿发生早产、围产期死亡和畸形的风险较高。但鉴于纳入研究少，上述结论仍需谨慎对待，有必要进一步开展高质量的研究进一步证实。
【参考文献】
1 蔡如鹏，庄芳芳.试管婴儿:技术仍有缺陷.中国新闻周刊，2007，(7):52-53.
2 Fisch B，Hard L，Kaplan B，et al.Neonatal assessment of babies conceived by in vitro fertilization.J Perinatal，1997，17(6):473-476.
3 Merlob P，Sapir O，Sulkes J，et al.The prevalence of major congenital malformations during two periods of time，1986～1994 and 1995～2002 in newboms conceived by assisted reproduction technology.Eur J Med Genet，2005，48(1):5-11.
4 叶郁辉，梁桂玲，王慧军，等.试管婴儿与自然受孕儿出生情况分析.中国全科医学，2004，7(18):1298-1299.
5 Wells G，Shea B，O’Connell D，et al.The Newcastle Ottawa Scale(NOS)for assessing the quality of nonrandomized studies in meta-analysis.[2008-12-26].http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology /oxford_web.ppt.July 12，2006.
6 Review Manager(RevMan)[Computer program].Version 5.0 for Windows.Copenhagen:The Nordic Cochrane Centre，The Cochrane Collaboration，2008.
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8 王雪梅，常艳美，赵晓艳，等.试管婴儿的出生缺陷及围产期情况研究.中国围产医学杂志，2005，8(4):246-250.
9 吴娟，曹云霞.248例辅助生殖后双胎妊娠结局.安徽医科大学学报，2006，41(3):341-343.
10 Romundstad LB，Romundstad PR，Sunde A，et al.Effects of technology or maternal factors on perinatal outcome after assisted fertilisation:a population-based cohort study.Lancet，2008，372(9640):694-695.
11 Hvidtjrn D，Grove J，Schendel DE，et al.Cerebral palsy among children born after in vitro fertilization:the role of preterm delivery-a population-based，cohort study.Pediatrics，2006，118(2):475-482.
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14 Pinborg A，Loft A，Schmidt L，et al.Morbidity in a danish national cohort of 472 IVF/ICSI twins，1132 non-IVF/ICSI twins and 634 IVF/ICSI singletons:health-related and social implications for the children and their families.Hum Reprod，2003，18(6):1234-1243.
15 乐杰，谢幸，林仲秋，等.妇产科学，第7版.北京:人民卫生出版社，2008，354-355.
(本文编辑：李倩倩)
作者单位：国家大学生创新性实验计划项目(编号：081073024);兰州大学循证医学中心本科教学创新项目(编号：2008LDEBM-B) 1 730000 甘肃，兰州大学循证医学中心(△通讯作者) 2 甘肃，兰州大学第一临床医学院 3 甘肃，兰州市妇幼保健院