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随着膜片钳技术和分子生物学的发展，人们对磺脲类受体的研究越来越深入，对促胰岛素分泌剂的作用机制越来越清楚，由于不同磺脲类受体在心肌的分布不同，故不同药物对心肌产生的影响不同，本文将从K ATP通道、促胰岛素分泌机制、缺血预适应角度阐述不同的促胰岛素分泌剂在2型糖尿病合并冠心病患者中的应用。
1 K ATP 通道
ATP敏感的钾通道（K ATP ）于1983年由Noma ［1］ 在心肌中首先发现，随后发现在胰岛B细胞、垂体组织、骨骼肌、脑组织、血管平滑肌、子宫、卵巢及肾脏组织中均有该通道的存在 ［2］ 。以磺酰脲受体（SUR）为代表的辅助亚单位与以内向整流钾通道kir6.x为代表的功能亚单位共同构成K ATP 通道。K ATP 是由SURx和kir6.x按1∶1构成四聚体的功能单位，即（SURx/kir6.x）×4。SUR感受细胞内ATP/ADP浓度的变化，细胞内ATP浓度升高时，K ATP 关闭;ATP浓度降低时，K ATP 开放。SUR上有SU、ATP、MgADP、钾离子通道开放剂和其他胰岛素促分泌剂（如列奈类）的结合位点。SUR分SUR1、SUR2两个亚型，按羧基端最后48个氨基酸的差异再将SUR2分为SUR2A和SUR2B。K ATP 至少包括3种类型，分别为:SUR1/kir6.2、SUR2A/kir6.2和SUR2B/kir6.2。SUR1/kir6.2对SU具有高度亲和力，主要分布在胰腺B细胞和大脑，也存在于心肌和骨骼肌。SUR2/kir6.2对SU具有较低度的亲和力，其中SUR2A/kir6.2主要分布在心肌、大脑和骨骼肌，SUR2B/kir6.2主要分布在血管平滑肌 ［3］ 。K ATP 的生理作用调节胰岛素的分泌、心肌动作电位的复极过程，维持血管的紧张度，调节大脑某些神经递质的释放。
2 促胰岛素分泌剂作用机制
包括磺脲类药物列、奈类药物的促胰岛素分泌机制就是这些药物与胰岛B细胞膜上的磺脲类受体（SUR1/kir6.2）结合后，阻断K ATP 通道，细胞内钾离子浓度增加，造成细胞膜内外电荷差缩小，膜去极化，从而引起以电压依赖性的钙离子通道开放，使细胞外钙离子进入胰岛B细胞，促使含有胰岛素的颗粒向细胞膜移动并融合，最终通过胞吐而分泌胰岛素。不同的药物与磺脲类受体的结合位点不同。
3 缺血预适应（IPC）
所谓的缺血预适应是指短暂的心肌缺血使心肌细胞能耐受随后的更严重的缺血过程。表现为心肌梗死面积及心肌收缩功能异常的程度。当发生轻度心肌缺血，心脏K ATP 通道自动开放时，出现IPC。因为K ATP 通道开放是IPC的基础，因此抑制心脏K ATP 通道开放的药物对缺血的心肌可能是有害的 ［4］ ，即心肌细胞上的K ATP 通道主要是SUR2A型，血管平滑肌细胞上的主要SUR2B型，不同的胰岛素促泌剂SUR2A型的亲和力不同，其对血管产生的影响就不同。
动物实验证明，格列本脲（优降糖）抑制正常大鼠心肌组织的K ATP ，延长心肌细胞动作电位时相，并增加血管阻力，减少血流供血，减弱了预适应对缺血心肌细胞的保护作用，IPC可减少缺血—再灌注后的心肌梗死范围，这种作用能被优降糖完全取消 ［5］ 。格列本脲（优降糖）既作用于SUR1型，又作用于SUR2A型和SUR2B型，优降糖与50%SUR2A和SUR2B结合的血浆浓度仅为140μg/L，略高于口服5mg优降糖的血浆浓度，故其既可以作用于胰岛素B细胞，又作用于心肌细胞和血管平滑肌细胞，都可使K ATP 关闭，如果糖尿病合并冠心病患者给予优降糖，其作用在心肌细胞SUR2A上，心肌K ATP 关闭，钾在细胞内积聚，加重心肌损害。
格列齐特（达美康）选择性与胰岛B细胞上SUR1型受体结合，而不与SUR2A和SUR2B型受体结合，不影响心肌细胞和血管平滑肌细胞，故对心肌和血管无不利作用，不影响糖尿病合并冠心病患者的治疗。
格列吡嗪（瑞易宁）与50%SUR1（B细胞）结合的浓度为98μg/L，与50%SUR2A（心肌细胞）计划的浓度为2500μg/L，与50%SUR2B（血管平滑肌）结合的浓度为3568μg/L，故在常规范围浓度下，格列吡嗪与SUR1有很高的亲和力，而与SUR2A和SUR2B结合极少，能保存心肌的预适应作用，不会对心血管产生不利影响 ［6］ 。
格列美脲（亚莫利）系第三代磺脲药物，对SUR受体高亲和性，可阻断克隆B细胞、心肌细胞和平滑肌细胞的ATP敏感性钾通道，心肌缺血缺氧时，细胞内ATP降低而ADP增高，从而激活ATP敏感性钾通道，使其开放，使血管平滑肌细胞处于超级化，血管舒张，增加血流，从而保护心肌作用。现知格列美脲不阻断线粒体K ATP 通道的开放，可发挥其预适 应，防止心肌缺血作用。
瑞格列奈（诺和龙），非磺脲类促胰岛素分泌剂，在K ATP 上的结合位点与磺脲类不同，与B细胞上K ATP上的36kDa蛋白特异性结合。有报道其对心肌和骨骼肌的ATP敏感性钾通道无影响 ［7］ 。
那格列奈（唐力），是目前唯一来源于氨基酸结构的非磺脲类促胰岛素分泌剂，在对心脏、主动脉和胰腺组织K ATP 通道选择性研究证实那格列奈对大鼠胰腺B细胞K ATP 通道的敏感性显著高于对血管和心脏组织的敏感性，大约是300倍，故表明那格列奈对心脏功能的干扰很少 ［8］ 。
综上所述，在2型糖尿病合并冠心病患者选择促胰岛分泌剂时要考虑到药物对心肌和血管平滑肌的影响，要保护好缺血心肌免受再次严重缺血的损害，故在理论上不宜使用格列本脲。
英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果显示，优降糖、双胍类药物或胰岛素强化治疗组较对照组心肌梗死减少16%（P=0.052）。UKPDS观察性研究显示，按病例10年疗程内HbA 1 c的平均值分层，强化治疗组HbA 1 c下降10%，心肌梗死下降14%（P<0.0001），糖尿病血管病病死率下降21%（P<0.0001）。这些证据表明，磺脲类并不增加新诊断2型糖尿病患者的心血管事件，血糖得到良好控制可降低心血管事件发生率。强化治疗所带来的有益效果比这些药物理论上的危险性重要得多。
参考文献
1 Noma A.ATP-regulated K + channels in cardiac myocytes.Nature，1983，305（5930）:147-148.
2 Dorschnev H，Brekard in E，Uhde I，et al.Stoichiometry of salfomyarea in-duced ATP sensitive potassium channel closure.Mol Pharmacol，1999，55:1060-1066.
3 Gogelein H，Hartung J，Englert HC.Molecular basis，pharmacology and physiological role of cardiac K（ATP）channels.Cell Physiol Biochem，1999，9:227-241.
4 杨文英.磺脲类药物受体及其临床意义.国外医学·内分泌学分册，2003，4:230-232.
5 吴伟，丘阳.优降糖对K ATP 通道介导缺血预适应心肌再灌注损伤的影响.中国危重病急救医学，2002，10:609-611.
6 Rochelle Chaiken.瑞易宁受体研究及临床意义.国外医学·内分泌学分册，2003，4:230-232.
7 陈燕.降糖新药瑞格列奈的药理作用和临床应用.中国药房，2001，8:499-500.
8 Hus Wang S，Dunning BE.Tissue selectivity of antidiabetic agent nate-glinide:study on cardiovascular and B-cell K ATP channels.J Pharm Exp Therap，1999，291，1372-1379.
（编辑一 凡）
作者单位:264200山东省威海市立医院老年病科