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【摘要】 目的 研究充血性心力衰竭（CHF）患者应用盐酸贝那普利、氯沙坦对调节细胞外基质降解，改善心肌重构的作用。 方法 将90例CHF患者随机分为盐酸贝那普利治疗组、氯沙坦治疗组、盐酸贝那普利+氯沙坦治疗组（盐酸贝那普利10mg/d，氯沙坦50mg/d，共用8周）;于治疗前后分别测定血清基质金属蛋白酶（MMP）-1、MMP-9、基质金属蛋白酶抑制因子（TIMP）-1、TIMP-4水平。 结果 经盐酸贝那普利、氯沙坦治疗8周后，3组血清MMP-1、MMP-9水平均明显降低;TIMP-1水平明显上升，且盐酸贝那普利+氯沙坦治疗组较另两组上升水平明显增加;血清TIMP-4水平差异无显著性。 结论 在CHF患者中加用盐酸贝那普利、氯沙坦能调节MMPs、TIMPs水平，从而更有效地改善心肌重构。
关键词 充血性 心力衰竭 盐酸贝那普利 氯沙坦 基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶抑制因子
Effect of benazepril hydrochloride and losartan on serum tissue inhibitor of metalloproteinases in patients with congestive heart failure
Hua Jing，Yang Xiangjun，Zhou Nanfang
Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital of SoochowUniversity，Suzhou215006.
【Abstract】 Objective To observe the influence of benazepril hydrochloride and losartan on serum matrix metalloproteinases-1（MMP-1），MMP-9，tissue inhibitor of metalloproteinases-1（TIMP-1）and TIMP-4levels in patients with congestive heart failure.Methods 90patients with CHFwere stratified by randomized，contrastive as-signed to benazepril hydrochloride group（10mg/d of benazepril hydrochloride for8weeks），losartan group（50mg/d of losartan for8weeks）and benazepril hydrochloride added to losartan group（10mg/d of benazepril hydrochloride and50mg/d of losartan，both for8weeks）.The serum levels of MMP-1，MMP-9，TIMP-1，TIMP-4before and after treatment were detected.Results After treatment of drugs，the levels of serum MMP-1，MMP-9were significantly decreased（P<0.01），the levels of serum TIMP-1were significantly increased（P<0.01），further more，serum TIMP-1of benazepril hydrochloride added to losartan group were significantly increased than other groups（P<0.05），the levels of serum TIMP-4had no change.Conclusion Benazepril hydrochloride and losartan could adjust the levels of MMPs，TIMPs in patients with congestive heart failure，benazepril hydrochloride added to losartan could adjust significantly the levels of MMPs and TIMPs，which might induce direct effect on the myocardial remodeling.
Key words congestive heart failure benazepril hydrochloride losartan matrix metalloproteinases tissue inhibitor of metalloproteinases
各种原因导致的心脏病最终都可能发展为心力衰竭，在心力衰竭的进程中心室重构起主要作用。内源性基质金属蛋白酶家族可特异地降解心肌胶原基质，在心室重构中起重要作用。近年来，国外动物实验证实，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）通过调节MMPs、TIMPs的表达，改善心衰动物左室重构，然而相关的临床研究少见报道。本研究通过CHF患者使用ACEI、ARB观察其对血清MMPs、TIMPs的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集2004年1～12月我院收住入院的CHF患者148例，以往未使用过ACEI、ARB。剔除收缩压<90mmHg，血钾>5.5mmol/L，血肌酐>225.2μmol/L，双侧肾动脉狭窄，对ACEI、ARB过敏者。符合入选标准90例，其中男58例，女32例，年龄61～83岁，平均（67.4±9.7）岁。随机分成盐酸贝那普利组31例，氯沙坦组29例，盐酸贝那普利加氯沙坦组30例。3组分别在年龄、性别、基础疾病、治疗前心功能、治疗前血压等方面差异均无显著性（P>0.05）。所有患者其心功能NYHA分级Ⅲ、Ⅳ级，经心超改良Simpson法测量LVEF<40%。
1.2 治疗方法 所有患者给予传统治疗（利尿剂、洋地黄、血管扩张剂）。盐酸贝那普利治疗组在传统治疗基础上加用盐酸贝那普利（商品名:洛汀新，诺华公司生产）10mg，每天晨服1次;氯沙坦治疗组在传统治疗基础上加用氯沙坦（商品名:科素亚，杭州默沙东公司生产）50mg，每天晨服1次;盐酸贝那普利+氯沙坦治疗组在传统治疗基础上加用盐酸贝那普利10mg及氯沙坦50mg，均每天晨服1次。
1.3 研究方法 本研究采用患者治疗前后自身对照方法，入选后做心脏超声，测定LVEF，并于治疗8周后复查。入选后抽取空腹静脉血5ml，即时分离血清放置-40℃冰冻保存，治疗后8周再次抽空腹静脉血同样处理保存。由不知情的专业检测员严格按规定操作，分批检测。血清MMP-1，MMP-9，TIMP-1，TIMP-4试剂盒由美国R&D System公司提供。以上指标采用酶标多克隆抗体夹心法，使用美国伯乐公司生产550型酶标仪测定。
住院期间每日上午测量血压、观察心率、肺部音、肝脏大小、周围血管和下肢情况、有无咳嗽，出院后每2周随访1次。治疗前、治疗中、治疗后测血钾、血糖、肝功能、肾功能、血尿酸、血常规和血小板。
1.4 统计学方法 所有资料采用SPSS9.0软件包处理，计量数据以均数±标准差（ˉx±s）表示，计量资料采用t检验，以P<0.05为差异有显著性。
2 结果
临床评估:入选者中盐酸贝那普利治疗组1例出现不能耐受的干咳而退出研究;盐酸贝那普利+氯沙坦治疗组2例出现收缩压<90mmHg退出研究;其余87例完成本研究。在盐酸贝那普利治疗组另有4例出现干咳，在氯沙坦治疗组另有1例出现干咳，在盐酸贝那普利+氯沙坦治疗组另有出现3例干咳、2例头晕，但均能耐受，最终完成研究。3组患者血钾、血清肌酐、尿素氮、尿酸治疗前后差异无显著性（P>0.05）;盐酸贝那普利+氯沙坦治疗组舒张压下降幅度较盐酸贝那普利治疗组和氯沙坦治疗组显著增大（P<0.01），3组治疗后较治疗前LVEF均显著升高（P<0.01），见表1。3组患者在治疗前和治疗8周后各项指标的变化，见表2。治疗8周后各组患者MMP-1、MMP-9水平较治疗前有显著下降（P<0.01），但各组间治疗后比较差异无显著性（P>0.05）;TIMP-1治疗前后均有显著上升（P<0.01），且盐酸贝那普利+氯沙坦治疗组上升幅度明显大于盐酸贝那普利治疗组和氯沙坦治疗组（P<0.05）;TIMP-4治疗后较治疗前略有上升，但统计学差异无显著性（P>0.05）。
表1 CHF各组治疗前后LVEF的变化 （略）
注:与治疗前比较， * P<0.01
表2 CHF各组治疗前后MMPs、TIMPs的变化 （略）
注:与治疗前比较， * P<0.01;与盐酸贝那普利治疗组和氯沙坦治疗组比较， ▲ P<0.05
3 讨论
心室重构包括心肌实质重构和心肌间质重构。心肌实质重构是指心室肥厚，心肌细胞病理性肥大、变性、坏死;而心肌间质重构是指成纤维细胞增生、纤维化、血管结构改变以及细胞外基质胶原网的量和组成的变化。基质金属蛋白酶是一组能特异地降解细胞外基质成分的锌依赖酶家族，在组织重构中起重要作用 ［1］ 。在正常心肌组织中MMPs水平较低，而在心衰发展过程中，MMPs活性升高，TIMPs活性被抑制，导致心肌重构;心衰控制过程中MMPs活性降低，TIMPs活性升高。许多细胞因子都对MMPs、TIMPs的表达有影响，血管紧张素也能调节MMPs、TIMPs的活性 ［2］ 。近年来循证医学证实ACEI、ARB能通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制血管紧张素Ⅱ引起心室肥厚、心脏增大、心肌纤维化的影响，从而改善心肌重构 ［3，4］ ，延缓心衰进程，减少心衰患者的再住院率、病死率。
国外动物实验证实，MMP-1、MMP-9在心衰动物模型中高表达，在接受ACEI、ARB、MMP抑制剂（MMPi）干预后，其活性显著下调。TIMP-1活性在心衰发展过程中受抑制，在ACEI、ARB、MMPi干预后，其活性上调。TIMP-4活性在人类心衰患者中降低，复原TIMP-4水平可以降低MMPs活性 ［5，6］ 。
本研究结果表明MMP-1、MMP-9水平在治疗后较治疗前显著下降，TIMP-1水平治疗后较治疗前显著上升，这与国外动物实验结果相符，而盐酸贝那普利+氯沙坦治疗组其TIMP-1上升水平显著高于盐酸贝那普利治疗组和氯沙坦治疗组可能与对血管紧张素Ⅱ水平影响程度有关。TIMP-4活性在接受盐酸贝那普利、氯沙坦、盐酸贝那普利联合氯沙坦后较治疗前略有上升，可能与盐酸贝那普利、氯沙坦恢复其活性有关，其在治疗前后差异无显著性，可能与TIMP-4检测时间有关，因TIMP-4在心衰改善后短期内即达高峰，并迅速下降。
近年来心力衰竭的治疗重点为强心、利尿、扩血管，适时、合理使用β受体阻滞剂、ACEI及ARB。本研究通过使用盐酸贝那普利、氯沙坦治疗人类心衰患者，证实其能不同程度调节心衰患者MMP-1，MMP-9，TIMP-1，TIMP-4的活性，从而证实ACEI、ARB不仅能通过阻断血管紧张素Ⅱ作用而且通过调节MMPs、TIMPs水平改善人类心衰患者心肌重构，而ACEI联合ARB能更大程度地影响MMPs、TIMPs的水平，因此能更有效改善心肌重构。
本研究病例数量不多，观察时间不长，没有使用超声或造影观察心脏结构的前后变化，是本研究存在的不足，以后还需加强这方面的研究。
参考文献
1 Dollery CM，Mc Ewan JR，Henney AM.Matrix metalloproteinases and cardiovascular disease.Circ Res，1995，77（5）:863-868.
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3 Brilla CG，Matsubara L，Weber K.Advanced hypertensive heart dis-ease in spontaneously hypertensive rats Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis.Hypertension，1996，28（2）:269-275.
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6 Masutomo K.Effects of losartan on the collagen degradative enzymes in hypertrophic and congestive types of cardiomyopathic hamsters.Mol-Cell-Biochem，2001，224（1-2）:19-27.
（编辑晓 青）
作者单位:215006苏州大学附属第一医院
201200上海市浦东新区人民医院