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【摘要】 目的 观察拉米夫定对免疫受损宿主HBV再激活的预防和治疗作用。方法 将HBsAg阳性免疫受损宿主分为两组：拉米夫定预防组和对照组；预防组在使用免疫抑制剂或细胞毒性化疗之前2～3周开始使用拉米夫定0.1g口服1次/d，进行预防性治疗，对照组在宿主出现HBV再激活表现时开始用相同剂量进行治疗，分别于拉米夫定治疗后或免疫抑制治疗开始后2周、4周、6周、12周、24周检测肝功、HBVM及HBV病毒定量。结果 拉米夫定预防组在使用免疫抑制剂或细胞毒性药物过程中或结束后，18.5%（3/16）出现HBV再激活表现；对照组53%（7/13）出现HBV再激活，拉米夫定治疗后71.4%（5/7）病毒转阴，肝功恢复正常，其中2例死于暴发性肝衰竭。结论 早期应用拉米夫定可有效预防及治疗免疫受损宿主HBV再激活。
关键词 HBV再激活 拉米夫定 HBsAg携带者
Therapy and prevention effect of lamivudine on HBV reactivation in HBV carrier with immuno default
Liang Xuesong,Wan Mobin,Chen Jixiu,et al.
Department of Infection,Changhai Hospital Affliated to The Second Military Medical University,Shanghai 200433.
【Abstract】 Objective To test the therapy and prevention effect of lamivudine on HBV reactivation in HBV carrier with immuno default.Methods Randomly divided the patients into two group,one group had 20 patients and the patients were treated with lamivudine 2～3 weeks before cytotoxic therapy or immuno-inhibitor therapy.The control was not treated with lamivudine until occurring HBV reaction during cytotoxic therapy.Liver function level and serum HBV RNA level of all patients were examined respectively at the end of 2w,4w,6w,12w and 24w after therapy with Lamivudine or beginning cytotoxic therapy.Results In lamivudine preventive therapy group,18.5%(3/16)were protected from HBV reaction during cytotoxic therapy or immuno-inhibitor therapy,in control,53%（7/13）occurred HBV reaction during or after cytotoxic therapy,patients with HBV reaction were treated with lamivudine and 71.4%（5/7）appeared serum load decrease and liver function normal,only one patient died of liver failure.Conclusion Early usage of lamivudine could effectively protect HBV carriers against chemotherapy-induced hepatic failure.
Key words HBV reaction lamivudine HBsAg carrier
免疫受损宿主指患有免疫缺陷疾病或使用细胞毒性或免疫抑制剂药物的患者。一般包括肿瘤、器官或组织移植而需使用免疫抑制剂治疗的患者以及人免疫缺陷病毒（HIV）感染者。受损免疫指的是免疫系统功能低下的任何情况。HBV再激活指的是慢性HBV感染患者合并肿瘤时接受细胞毒性或免疫抑制剂治疗期间出现的HBV复制，可以导致肝细胞连续性坏死及肝功能进行性下降，最终产生程度不一的损害，轻者表现为肝炎症状，重者出现暴发性肝衰竭而死亡。目前通常认为这是合并慢性HBV感染的肿瘤患者，尤其是非霍奇金淋巴瘤等接受化疗后常见的并发症［1～3］。本研究旨在观察拉米夫定对这类患者HBV再激活的防治作用。
1 对象与方法
1.1 研究对象 2001年1月～2003年12月上海市长海医院收治的29例必须进行免疫抑制治疗或化疗的HBsAg携带者，拉米夫定预防组16例，男6例，女10例，平均年龄56.3岁，对照组13例，男4例，女9例，平均年龄42.9岁，两组患者均HBsAg阳性，抗HCV、抗HAV IgM、抗HIV、抗HDV、抗HEV阴性。免疫抑制治疗前预防组和对照组在年龄、性别比、基础疾病和病毒复制水平及肝脏炎症改变等方面具有可比性（P＜0.05），见表1。
1.2 方法 预防组：开始免疫抑制治疗或细胞毒性化疗之前2周或3周开始预防性抗病毒治疗，方法为：拉米夫定0.1g口服，1次/d，持续抗HBV治疗至化疗结束后4周或外周血WBC恢复正常（＞4.0×109/L）；对照组：免疫抑制治疗或细胞毒性治疗过程中密切监测HBV-DNA和肝功能检查，出现病毒复制和（或)ALT升高时开始拉米夫定抗HBV，方法为：拉米夫定0.1g口服，1次/d，持续抗病毒治疗1个疗程（至少1年）。两组患者分别在开始抗病毒治疗后2周、4周、12周、24周采血进行病毒学指标和肝功能检测。
1.3 统计学方法 应用统计学软件SPSS 10.0进行χ2检验和单因素相关分析。
表1 拉米夫定预防组和对照组免疫治疗前一般资料统计（略）
2 结果
2.1 拉米夫定预防治疗对病毒再激活影响 对必须应用包括糖皮质激素方案进行免疫抑制治疗或细胞毒性化疗的HBsAg携带者，治疗前预防应用拉米夫定明显降低患者免疫受损之后HBV再激活率，预防治疗组HBV再激活率为18.5%（3/16），对照组为53%（7/13），两组比较χ2=3.910，P=0.06。见表2。
表2 Chi-Square Tests（略）
注：a：Computed only for a 2×2 table;b：1 cells(25.0%)have expected count less than 5.The minimum expected count is 4.48
2.2 免疫受损HBsAg携带者病毒再激活相关因素分析 免疫抑制治疗前病毒载量同免疫受损后HBV再激活具有明显相关性，治疗前ALT水平同HBV再激活有一定相关性，但不具有统计学差异，宿主因素性别和年龄同HBV再激活无相关性，见表3。
表3 宿主和病毒因素对免疫受损HBsAg携带者HBV再激活影响（略）
注：P＜0.05，差异具有显著性
2.3 拉米夫定治疗HBV再激活病例 13例HBsAg携带者在进行包括糖皮质激素化疗或免疫抑制后7例出现病毒HBV-DNA高复制和肝功反复，其中5例在出现肝功反复后加用拉米夫定进行抗HBV治疗，在拉米夫定治疗1个月后，病毒载量下降或转阴，肝功恢复正常，另外2例肾移植患者未接受拉米夫定治疗，于HBV再激活后2周左右死于急性肝功能衰竭，见表4。
表4 HBV再激活病例资料统计（略）
3 讨论
HBV病毒再激活是HBsAg阳性患者进行细胞毒性化疗或免疫抑制治疗过程中出现肝损坏，甚至肝细胞衰竭的主要危险因素。据目前的报道估计，HBsAg阳性患者在进行细胞毒性或免疫抑制治疗过程中由于HBV再激活导致肝炎复发的比例为49%［4］，本研究结果显示53%患者在免疫受损后出现HBV再激活，并伴肝功反复，略高于文献报道，可能由于病例选择和免疫抑制治疗方案不同所致。
HBV再激活可分为两个阶段。第一阶段发生在强烈的细胞毒性或免疫抑制剂化疗期间，其特征是病毒复制增加，主要表现为血清HBV-DNA、HBeAg、HBV-DNA 多聚酶的增加以及HBV感染正常肝细胞。第二阶段与细胞毒性或免疫抑制剂停药后免疫功能恢复相关，从而产生迅速的免疫介导的感染肝细胞大量破坏，临床上可以导致肝炎、肝衰竭甚至死亡。因此，从理论上讲，早期预防性抑制HBV复制可能在一定程度上可降低患者发生HBV再激活可能。目前的一些个案报道提示，拉米夫定可有效预防免疫受损HBsAg阳性患者发生HBV再激活［5，6］。本研究对16例HBsAg阳性患者在免疫治疗前预防应用拉米夫定，同对照组相比HBV再激活率明显下降，这进一步证实拉米夫定可在一定程度上预防免疫抑制致HBV再激活，但由于长期应用拉米夫定会导致HBV-YMDD变异发生，所以，本研究在免疫抑制治疗结束后6周，宿主外周血WBC恢复正常或免疫功能基本恢复正常后停用拉米夫定。
HBV再激活可能由病毒和宿主双方面因素决定，糖皮质激素为免疫抑制剂，HBV-DNA中含有糖皮质激素的应答成分，皮质激素会作用于HBV-DNA，激活HBV基因表达，使HBV复制再度活跃，所以，糖皮质激素是HBsAg阳性患者发生HBV再激活的预测因素之一［4］，研究证实不包含糖皮质激素的细胞毒性化疗导致HBsAg阳性患者发生HBV再激活率明显降低［7］。本研究应用单因素分析法对患者免疫抑制治疗前病毒载量和肝功ALT及宿主年龄、性别等因素同HBV再激活相关性分析显示，治疗前病毒载量同HBV再激活具有明确相关性，具有统计学意义，而ALT同HBV再激活间具有一定的相关性，但不具有统计学意义。这一结果提示对HBsAg阳性患者合并恶性肿瘤或免疫性疾病，需要应用糖皮质激素进行免疫治疗之前可先根据病毒载量和ALT水平确定是否需要进行预防性抗HBV治疗。
拉米夫定可有效抑制HBV复制，已经被广泛应用于免疫功能正常慢性HBV感染者抗病毒治疗［8，9］。目前为止，拉米夫定用于免疫受损HBV感染者抗病毒治疗经验有限，从目前的个案报道经验看，拉米夫定显示了良好的耐受性和反应性［10～12］。本研究对5例HBV再激活患者及时应用拉米夫定治疗后，病毒载量下降，肝功能好转，显示良好的耐受性和反应性。
根据本研究结果和其他学者报道的经验，我们建议对准备进行免疫抑制治疗或细胞毒性化疗的HBsAg携带者进行以下处理：免疫治疗前筛查血清HBV-DNA水平，如果HBV-DNA高复制水平，预防性抗HBV治疗，控制HBV复制水平；如果HBV低复制水平，免疫抑制治疗期间或结束后密切监测HBV-DNA水平和肝功能，以便及时开始抗HBV治疗。有关免疫受损宿主拉米夫定抗病毒治疗的最佳疗程和停药标准还有待更大样本量的临床研究进行进一步研究。
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(编辑 子 涵)
作者单位： 200433 上海 第二军医大学附属长海医院感染科