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【摘要】 目的 分析在真实临床环境下复杂冠状动脉病变植入雷帕霉素洗脱支架后发生再狭窄的影响及预测因素。方法 选择2002年9月～2004年5月所有住院接受雷帕霉素洗脱支架(SES)的冠心病患者，建议所有患者术后6～9个月复查冠脉造影；记录患者临床特征、PCI手术及复查造影相关参数，采用相多元逻辑回归分析等方法评价上述各参数与再狭窄的关系。结果 (1)258例患者中，有173例（67.1%）患者于术后6～9个月接受了造影随访，平均随访时间为(215±54)天；(2)造影再狭窄率为10.1%，其中8.1%位于支架内（in-stent），1.1%位于支架近端边缘处，0.9%位于支架远端边缘处；(3)多元逻辑回归分析结果显示下列参数是植入SES再狭窄发生的独立预测因素：分叉病变（OR 2.91，95%CI 1.17～7.05；P＜0.01）；开口病变（OR 2.72，95%CI 1.08～6.37；P=0.03）；支架内再狭窄病变（OR 2.29，95%CI 1.12～5.61；P=0.02）；合并糖尿病（OR 2.16，95%CI 1.97～5.28；P<0.01）以及小血管病变（OR 1.56，95%CI 1.12～1.79；P<0.01）；(4)在合并上述再狭窄发生高危因素患者中实际再狭窄发生率依次为分叉病变19.6%、开口病变15.9%、支架内再狭窄病变16.25%、合并糖尿病13.4%、直径≤2.5mm 11.7%。结论 真实临床环境下，SES植入后平均7个月造影随访再狭窄的发生率比较低（10.1%），主要与支架植入前冠脉病变特点及合并糖尿病有关。
【关键词】 真实临床环境；雷帕霉素洗脱支架；再狭窄；影响因素
Clinical,angiographic,and procedural predictors of angiographic restenosis after sirolimus-eluting stent implantation in complex coronary lesions in the “real world”
SONG Xian-tao,CHEN Yun-dai,LV Shu-zheng,et al.Department of Cardiology,Capital University of Medical Sciences Affiliated Beijing Anzhen Hospital,Beijing 100029,China
【Abstract】 Objective To analyze the factors associated with occurrence of restenosis after sirolimus-eluting stent（SES）implantation in complex patients.Methods A cohort of consecutive complex patients treated with SES implantation was selected from Sep,2002 to May,2004.All patients were recommended receiving procedure of angiography 6 to 9 months later,and clinical,angiographic and procedural characteristics were read-in.Results (1)In 258 cases,67% received angiographic follow-up,and the average time was 215±54 days.(2)Angiographic restenosis rate was 10.1%,and 8.1% were located in-stent segment,1.1% were at proximal edge of stent and 0.9% were at distal edge of stent.(3)The following characteristics were identified as independent multivariate predictors: bifurcation lesions（OR 2.91,95%CI 1.17～7.05;P<0.01）；ostial location（OR 2.72, 95%CI 1.08～6.37;P=0.03）；ISR（OR 2.29,95% CI 1.12～5.61;P=0.02）；diabetes（OR 2.16, 95%CI 1.97～5.28;P<0.01）and vessel diameter ≤2.5mm（OR 1.56,95%CI 1.12～1.79;P<0.01）.(4)The actual restenosis rate in bifurcation lesions,ostial location,ISR,diabetes and small vessels was 19.6%,15.9%,16.25,13.4% and 11.7% respectively.Conclusion Angiographic restenosis after SES implantation in complex patients is an infrequent event in the “real world”,occurring mainly in association with lesion-based characteristics and diabetes mellitus.
【Key words】 “real world”；sirolimus-eluting stent；restenosis；risk factor
支架内再狭窄（in-stent restenosis,ISR）的发生严重影响了支架在经皮冠状动脉成形术（PTCA）中的疗效，一些研究［1，2］评价了患者的临床特征、手术相关因素对金属裸支架（BMS）术后再狭窄的影响，如糖尿病、病变长度、血管直径等均为影响ISR发生的因素。但我们实际临床工作中经常遇到此类的“复杂病变”患者。目前，已有数个研究证实了雷帕霉素洗脱支架（SES）能显著降低ISR的发生，SIRIUS研究［3］显示：与BMS相比，SES组再狭窄发生率明显下降（36.3%vs 8.9%）。而在包含了诸多“复杂病变”，如小血管、长病变、合并糖尿病的E-SIRIUS研究［4］中，与BMS组相比较，SES对ISR的影响仍然显示了明显的优势（42.3%vs 5.9%）。但这些随机研究中的研究对象严格限制为单一病变的选择性支架术，因此，在复杂冠脉病变中SES的植入后ISR的发生的影响因素仍未可知。RESEARCH研究［5］显示了在“真实世界（real world）”中SES植入后1年的良好效果，同样该研究［6］也评价了在复杂冠脉病变中SES植入后影响再狭窄发生的预测因素。
1 对象与方法
1.1 研究设计及对象 选择2002年9月～2004年5月所有接受SES支架的患者，入选患者均为正常临床状态下，根据病变特点、QCA测定结果以及第一术者判断应用SES支架（Cypher/Cypher select，Johnson & Johnson-Cordis unit），术后常规给予阿司匹林每日100mg，术前2日开始服用氯吡格雷，300mg负荷剂量，75mg，qd；术后持续服用6～9个月。
接受SES治疗的患者只要有下列1项发生再狭窄的高危因素，均建议进行造影随访：(1)急性ST段抬高心肌梗死；(2)ISR病变；(3)小血管病变（直径≤2.5mm的Cypher/Cypher select支架）；(4)左主干病变；(5)慢性完全闭塞病变（时间>3个月）；(6)分叉病变（主支及边支均植入Cypher/Cypher select支架）；(7)弥漫长病变（治疗段>33mm）；(8)合并糖尿病。具备上述特点的患者只要术后1个月内没有再次血运重建（PCI/CABG），没有造影的禁忌证，均要求术后6～9个月接受造影复查随访。
在20个月的入选时间内，连续接受SES治疗的患者共有396例，其中263例（66.4%）至少有1项上述高危因素。263例患者中有3例于术后1个月内再次血运重建（2例再次PCI，1例CABG），2例因为术后发生脑卒中未能接受造影复查。剩余的258例患者中，有173例（67.1%）患者于术后6～9个月接受了造影随访（215±54）天。
1.2 定量冠脉测定（quantitative coronary angiography,QCA） QCA的测定由专门的人负责，于术前、术后以及造影随访时分别进行测定“血管参照内径、最小管腔内径（MLD）、直径的狭窄程度”等相关数据。
ISR的定义：直径狭窄>50%。又分为支架内（in-stent）及节段（in-segment）再狭窄，前者指狭窄位于支架之内，后者指狭窄位于支架近端或远端5mm之内［7］。
1.3 统计学方法 计数资料的比较采用χ2检验，计量资料的比较采用t检验和方差分析，P<0.05为差异有显著性。对于SES支架植入术后再狭窄预测因素的评价采用多因素逻辑回归（multivariate logistic regression analysis）分析方法。
2 研究结果
在173例患者中，共有228处病变植入了297枚SES支架，每处病变平均植入1.3枚SES支架；其中6%为左主干病变，41例患者至少有一处>3个月的CTO病变，18例患者接受了SES治疗ISR病变，10%分叉病变接受了SES支架治疗；27%的病变重叠（overlap）植入了SES支架；按ACC/AHA分类，B2/C型病变占了73%；平均血管参照直径为(2.51±0.49)mm；平均支架长度为(22.12±14.56)mm（856mm）。见表1、表2。
表1 接受SES治疗的173例患者临床特点
表2 植入SES的228处病变影像学特点及手术处理特点
造影随访发现10.1%的病变（23处）出现了有临床意义的再狭窄（>50%），其中8.1%位于支架内（in-stent），1.1%位于支架近端边缘处，0.9%位于支架远端边缘处；因为仅有5处ISR病变位于支架边缘处，因此，在下述统计分析中将其一并列入支架节段再狭窄（in-segment restenosis）进行分析。
采用多元逻辑回归分析方法，分析了B2/C型病变、ISR病变、分叉病变支架术（分支处）、开口病变、LAD病变、合并糖尿病、支架植入的个数、总植入支架长度（每增加10mm）、直径≤2.5mm、术前MLD、术后MLD、左主干病变、RVD等与再狭窄的关系，结果显示分叉病变、开口病变、ISR病变、合并糖尿病以及直径≤2.5mm是SES植入后发生再狭窄的独立预测因素，见表3。对于上述发生再狭窄的高危因素亚组中，造影实际再狭窄率，见表4。
表3 多元逻辑（Logistic）回归分析结果
表4 对于合并上述高危因素患者，实际支架植入后的再狭窄率
3 讨论
已有研究报道了在复杂冠脉患者中SES植入后发生造影再狭窄的预测因素，该研究中纳入了更多的复杂冠脉病变，如小血管、长病变、ISR病变、分叉病变、慢性闭塞病变以及钙化等，而上述病变在以往的研究中往往被除外。即使这样，本研究发现造影再狭窄率也仅有10%左右，与RESEARCH研究［6］报道结果类似（7.9%），而如果在该组研究人群中完全植入BMS支架，根据以往荟萃分析［1，7］结果推算，再狭窄率会超过40%。
SIRIUS试验［3］结果提示小血管病变、长病变以及合并糖尿病均显著增加药物洗脱支架（SES）植入后再狭窄的发生。本研究中不仅验证了该结果，同时显示分叉病变及开口病变也是SES植入后再狭窄发生的高危因素；有趣的现象是：上述高危因素在单纯球囊扩张及金属裸支架时代已经被证实为ISR发生的预测因素。那么我们是否可提出这样一个假设：对于合并上述高危因素的患者植入SES后，ISR的发生不能仅仅用药物抗增殖来解释，有无其他的原因，例如像E-SIRIUS研究［4］中提到的术者的操作技术因素等。
对于分叉病变，Jassim AS等［8］报道在金属裸支架时代，分叉病变无论是采用主支支架+边支扩张还是主支支架+边支支架的手术方式，总体再狭窄率在48%～62%左右，主支血管再狭窄率在33.3%～38.5%左右，分支血管再狭窄率在33.3%～51.3%左右。SIRIUS试验［3］分叉病变亚组分析显示主支血管再狭窄率在6%～6.2%左右，而分支血管再狭窄率在18.7%～24%左右。显然应用雷帕霉素洗脱支架能显著降低分叉病变的再狭窄率。本组资料显示分叉病变处再狭窄率为19.6%，但因为亚组例数较少，未能分析不同手术术式的选择对再狭窄的影响。
血管内超声（IVUS）的使用证实病变的不完全覆盖也会增加再狭窄的发生［9］，在本研究中，开口病变植入SES后再狭窄发生率高，可能部分与支架定位在技术操作上的难度以及血管开口部位受血流冲击等因素有关。我们推测在上述“传统”高危因素的患者，器械的选择使用及手术的精细操作在再狭窄的发生中也起到了一定作用。因为传统的冠脉造影不能发现支架间是否存在“间隙（gap）”、金属支架网状结构（mesh）是否有破坏以及药物载体膜（polymer）是否完整，因此，本研究中未能对上述因素做出评价。
在调整其他影响因素之后，ISR病变接受SES治疗后发生再次狭窄的风险增加了4倍。尽管已有报道［10，11］对于相对“简单”的ISR病变（局限、非弥漫/闭塞）SES植入后有较低的再次再狭窄率，但是对于相对较复杂的ISR病变，SES的疗效还不确切。已经证实［12］对于ISR病变的再次扩张与对原位冠脉病变的初次扩张有所不同，前者触发了局部血管的反应，由于修复机制的改变，尤其是对于接受放射治疗后的再狭窄病变，降低了对抗增殖药物的反应。
本研究中糖尿病亚组分析结果显示，参考血管内径（RVD）小于非糖尿病组，而相对内径丢失大于对照组，说明在支架植入前糖尿病影响血管内膜致使管腔内径狭小，而支架植入后抑制血管弹性回缩，同时药物释放抑制内膜增生，使得单纯靠内膜过度增殖增加再狭窄率的影响被限制在一定范围内，此时支架植入前的参考血管内径大小就成为再狭窄的一个不容忽视的危险因素。
该组资料显示，SES植入后发生的再狭窄病变多为局限于支架内，而不像以往研究［3，4］报道再狭窄多位于支架的两端，可能与本组患者在接受PCI时，要求所有术者尽可能覆盖所有病变血管段以及球囊扩张段，并尽量避免后扩张时球囊位于支架之外，以及串联植入SES时，相邻2个SES应至少重叠5mm等。该结果与RESEARCH研究［6］相类似。
真实临床环境下，SES植入后平均7个月造影随访再狭窄的发生率比较低（10.1%），主要与支架植入前冠脉病变特点及合并糖尿病有关。
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作者单位： 1 100029 北京，首都医科大学附属北京安贞医院心内科
2 570311 海南海口，海南省人民医院心内科
(编辑：云 兆)