棓丙酯与SLE的治疗

    【摘要】 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)涉及的致病机制除免疫失衡外，已知和氧化应激、炎症反应、高凝状态、内皮功能紊乱等均有关系。寻找一种安全有效、副作用小的治疗药物是目前临床医师所关注的问题。棓丙酯即没食子酸丙酯（propyl gallate,PrG）,最近的一些研究表明它不仅是自由基清除剂，还是环氧化酶（COX-2）与5-脂氧酶（LO）的双重抑制剂，并且可与内皮素（ET）-1特异性结合而拮抗其作用,通过清除自由基、抑制TXA-2、PGF2α合成和拮抗内皮素等具有抑制炎症病理等诱导的血小板聚集、保护抗凝血酶-Ⅲ、扩张血管、提高耐缺氧能力、保护脑组织等广泛药理作用。本文综述了国内外有关SLE和氧化应激、炎症反应、高凝状态、内皮功能紊乱的关系以及抗氧化治疗、选择COX-2抑制剂、抗凝治疗、ET受体拮抗剂在SLE治疗中的应用，以探讨棓丙酯作为具有以上多环节均衡作用特点的药物在SLE治疗中的应用前景。

　　【关键词】  系统性红斑狼疮；没食子酸丙酯；抗氧化剂；COX-2抑制剂；ET-1拮抗剂；治疗

　　棓丙酯，化学名没食子酸丙酯（propyl gallate,PrG），原名赤芍801、通脉酯，是20世纪70～80年代我国科学工作者从中药赤芍中提取其活性成分没食子酸并经结构改造而合成的单一成分化学药物。众多的研究已证实棓丙酯含有多达三个酚羟基而有很强的抗氧化作用，是理想的体内自由基清除剂［1］;棓丙酯对环氧化酶（COX）的作用较特别，能选择性地抑制COX-2［2］；而且棓丙酯还是花生四烯酸代谢性炎症反应的另一途径限速酶——5-脂氧酶（5—LO）的抑制剂［3］，因此棓丙酯是COX-LPO的双重抑制剂;棓丙酯可与内皮素（ET）-1特异性结合，从而拮抗其作用［4］；棓丙酯通过清除自由基、抑制TXA-2、PGF2α合成和拮抗内皮素等具有抑制炎症病理等诱导的血小板聚集、保护抗凝血酶-Ⅲ、扩张血管、提高耐缺氧能力、保护脑组织等广泛药理作用［1，3、4］。

　　系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是原因不明、累及多系统多脏器、尚无有效根治办法的自身免疫介导的、以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。涉及的致病机制除免疫失衡外，已知与氧化应激、炎症反应、高凝状态、内皮功能紊乱等均有关系。

　　1  氧化应激和SLE的发生发展有密切关系

　　免疫损伤、炎症反应等各种病理状态往往伴有自由基产生过多和自由基清除障碍，而自由基过多导致的氧化应激又进一步介导免疫损伤、炎症反应的加剧。研究证实，活性氧自由基(ROO)损伤、自身抗体的形成可能是系统性红斑狼疮的主要致病因素或加剧因素［5，6］。

　　氧自由基含有不配对电子而拥有高度的反应活性，可产生一系列过氧化反应，其中通过脂质过氧化反应在体内产生过氧化脂质（LPO）等有害物质，进而引起体内与代谢有关的酶失活、蛋白及核酸降解，并作为重要的炎症递质之一，可直接参与SLE免疫炎症反应过程［7］。

　　黄文等［8］观察到SLE患者，无论活动期还是非活动期LN值都较正常对照组显著升高(P＜0.01)；其中活动期升高尤为明显，与非活动期相比也差异有非常显著性(P＜0.01)。超氧化物歧化酶（SOD）活性无论是活动期还是非活动期都明显减低，与正常对照组相比差异有非常显著性(P＜0.01)；其中活动期SOD减少较明显，但与非活动期相比差异无显著性。SOD的下降与LPO的升高呈直线负相关(f=0.4766，P＜0.01)。说明SLE患者自由基
产生过多，而机体内清除自由基的能力绝对或相对不足。姜红等［9］发现SOD随着一氧化氮（NO）和LPO的升高而下降，证实了在SLE患儿中同时有氧自由基生成增多和抗氧化功能减退。而有效治疗后氧化应激也见改善。

　　2  COX-2和SLE的关系

　　花生四烯酸代谢的两条途径分别是环氧化酶（COX）及5-脂氧酶（5-LO）途径。COX的两种同工酶COX-1、COX-2中，COX-1是看家酶，主要和生理功能维持有关；而COX-2是诱生酶，主要和炎症应答有关。SLE是自身免疫介导的、以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病，COX-2在其免疫和炎症的病理损伤中起重要的介导作用。

　　弓娟琴等［10］应用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测证实活动期SLE患者COX-1和COX-2的阳性表达率与正常对照组相比差异无显著性(P＞0.05)；但两者的表达水平有明显差异，即活动期SLE单个核细胞中COX-2 mRNA的平均表达水平明显高于正常对照组（P＜0.01），而COX-1的平均表达水平与正常对照组处于同一表达水平(P＞0.05)。提示SLE的炎症损伤是由COX-2介导的。有实验证实特异性COX-2抑制剂具有免疫调节作用，可明显抑制T细胞的活化及增生，减少IL-2、TNF-α和TNF-β的产生［11］。临床应用证实这些特异性药物既可以提高药物治疗的特异性和有效性，同时也大大减轻了药物的毒副作用［12］。

　　3  SLE患者存在血小板高聚集性和血液高凝状态

　　SLE患者免疫功能异常影响着凝血系统的不同环节，使机体处于凝血功能亢进和（或）纤溶活力下降，业已证明SLE患者均处于不同程度的高凝状态。SLE是自身免疫介导性疾病，免疫复合物沉积在血管内皮细胞，可使组织因子表达增加，激活凝血状态［13］。血小板在SLE高凝状态中也起了重要作用，徐根波等［14］发现SLE患者血小板自发聚集、ADP和AA诱导的血小板聚集率均较正常组明显增高（P＜0.01），尤以自发聚集更显著。

　　SLE患者常合并肾损害，可丢失AT-Ⅲ等抗凝蛋白，低蛋白血症使血容量减少，高脂血症增加了血液黏稠度，使血液处于高凝状态。长期应用糖皮质激素和使用利尿剂等均可加重高凝状态。高凝状态和SLE的活动性有关，可促使SLE患者易于形成血栓或栓塞，和SLE晚期高死亡率有关［15］。

　　4  内皮功能紊乱与SLE

　　内皮素是作用最强烈、最持久的血管收缩剂，也是重要的炎症介质。众多的实验和临床研究已证实内皮素参与了SLE的病理过程。

　　在SLE患者中，ET水平比正常人群显著增高，活动期患者比非活动期患者又要高，ET水平和病情程度呈正相关［16，17］。SLE患者血中ET明显增高，微循环变化也呈异常积分增高样改变，二者的变化呈正相关；ET增高，血管痉挛加重，引起血液循环阻力增加，血管内皮通透性发生改变，在形成炎症、渗出、多脏器受累等病理改变中具有重要作用［18］。

　　SLE常伴多脏器损害，肾和肺均常累及。王艳秋等［19］报道ET与SLE早期肾损伤有关，肾功能正常的各组SLE患者尿ET水平与正常对照组相比均显著增高，其中以狼疮肾病组增高最明显，而且尿ET与24h尿蛋白呈正相关。鲁启超等［20］报道，血浆ET水平在SLE伴有肺及胸膜受损或肾脏受损患者中明显增高，并且与病情程度相关。

　　5  棓丙酯与SLE的治疗

　　SLE的发病原因和致病机制都很复杂，目前也还没有根治的办法。药物治疗包括非甾体类抗炎药、抗疟药、糖皮质激素、免疫抑制剂等，副作用大，只能短期应用。棓丙酯不仅和糖皮质激素一样，能选择性地抑制COX-2，同时还是脂氧酶的特异性抑制剂，有可能发挥更加均衡的抗炎作用。且棓丙酯还具有抑制氧化应激损伤、改善高凝状态和拮抗内皮素作用等多环节、多靶点作用的优势，其安全性、耐受性均比非甾体类抗炎药、抗疟药、糖皮质激素、免疫抑制剂等要好，在缓解SLE病情、抑制其进展、保护肾脏等重要器官方面的应用值得临床进一步深入探讨。

　　（本文曾发表于2004年福建省医学会内科联合年会）

　　【参考文献】

　　1  李小丹.棓丙酯的抗栓作用.中国处方药，2003，（9）：38-39.

　　2  Yin Hui-jun，Jiang Yue-rong,Wu Xiao-hua,et al.Effect of Propyl Gallate on activity of cyclooxygenase 1 and 2 in mice peritoneal macrophages.CJIM，2004,10(30）:213-217.

　　3  蒋跃绒，殷惠军，陈可骥.赤芍801研究现状.中国中西医结合杂志，2004，24（8）：760-763.

　　4  李静,吴宝艳，蒋跃绒,等.应用压电石英晶体生物传感器研究赤芍801与ET-1间的相互作用.中国中西医结合杂志，2004，24（8）：714-716.

　　5  Blount S,Griffiths HR,Lunec J.Reactive oxygen species damage to DNA and its role in systemic lupus erythematosus.Mol Aspects Med，1991，12(2):93-105.

　　6  井上正康，岛裕.活性酸素と病.东京：学会出版ヒニタへ，1992,577-586.

　　7  Mc Cord JM.Human disease,free radicals,and the oxidant/antioxidance balance.Clin Chem,1993,26(5):351.

　　8  黄文，张学宁,孟如，等.系统性红斑狼疮患者自由基损伤的探讨.中国综合临床，1999,15：259-260.

　　9  姜红，罗钢，王淑兰，等.甲基强的松龙冲击治疗对系统性红斑狼疮患儿血清一氧化氮与氧自由基的影响.中华儿科杂志，2002，40（3）：189.

　　10  弓娟琴，陈志强，胡兹嘉，等.系统性红斑狼疮患者外周血单个核细胞环氧合酶同工酶mRNA的表达.中华风湿病学杂志,2001，5（5）：292-294.

　　11  Penning TD,Talley JJ,Bertenshaw SR,et al.Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 inhibitors:identification of 4-［5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl］benze nesulfonamide (SC-58635,celecoxib).J Med Chem，1997，40(9):1347-1365.

　　12  Iniguez MA,Punzon C,Fresno M.Induction of cyclooxygenase-2 on activated T lymphocytes regulation of T cell activation by cyclooxygenase-2 inhibibors.J immunol,1999,163:111-119.

　　13  Meroni PL.Pathogenic mechanisms mediating antiphospholipid syndrome.Curr Opin Rheumatol,2001,13:377-382.

　　14  徐根波，李翠琴，王世洞，等.SLE血小板聚集功能及茶黄烷醇类物质对其影响.中华皮肤科杂志,1996,29（4）：237-239.

　　15  郑文洁，赵岩，魏丽，等.系统性红斑狼疮与血栓/栓塞.医学研究通讯,2004,33(3):12-15.

　　16  潘云峰，汤美安，张晓,等.抗内皮细胞抗体及内皮素在系统性红斑狼疮中的致病作用.中国免疫学杂志，2000，16：394-395.

　　17  朱晓浚，曾凡钦.系统性红斑狼疮患者血浆内皮素检测.中华皮肤科杂志，1997，30（1）：29-30.

　　18  王晓非,邓学兵，张晓莉，等.系统性红斑狼疮患者血中内皮素与微循环变化相关性研究.中国医科大学学报，1999，28（3）：225-228.

　　19  王艳秋，杨玉秀,赵丽娟，等.系统性红斑狼疮患者尿内皮素水平的变化及其临床意义.中国医科大学学报，1998，27（3）：303-304.

　　20  鲁启超，王杨,刘颖,等.系统性红斑狼疮患者肺功能及血浆内皮素水平研究.河北医药，1999，21（1）：5-7.

　　作者单位：1 350013 福建福州，福州铁路中心医院

　　　　　　　2 350005 福建福州，福建省闽东力捷迅药业有限公司学术部

　　(编辑：苜  紫)