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急性冠脉综合征（acute coronary syndromes, ACS）包括不稳定型心绞痛（UA）、急性心肌梗死（AMI）和猝死（sudden cardiac death ）［1］。近来将AMI分为ST段抬高性心肌梗死和非ST段抬高性心肌梗死。急性冠脉综合征的研究历程系由冠脉局部易损斑块演变为易损病人的新概念［2］。
1 动脉粥样硬化（AS）与血栓学说［3～7］
动脉粥样硬化是一种全身性疾病，累及大和中等动脉内膜，包括主动脉和颈动脉、冠状动脉和周围动脉。正常血管内皮对血管的内环境稳定和限制AS的发生起到关键的作用（pivotal）。内皮功能紊乱是AS开始的病理性信号。心血管危险因素损伤内皮功能，可能触发动脉粥样硬化。
AS是由于脂质内流和外流失衡引起的脂质储积导致的内膜增厚，继发性改变发生于中层和外层，特别是在AS的进展阶段。由于平滑肌细胞和胶原形成一个帽，它们则进展为纤维斑块（fibroatheroma）。这些早期的AS性损伤在无侵入内腔时可能进展，此乃由于血管代偿性增大（重建）。
血管内皮是血管内层，是一个内分泌和旁分泌器官，它调节血管壁收缩、分泌和促有丝分裂活性，以及由局部产生若干有活性的物质在血管腔内调节血液凝固/纤溶活性，维持血液的正常流动。一旦内皮功能紊乱则促进脂质和细胞增殖、细胞外基质沉积和溶解，血小板活化和血栓形成。内皮调节血栓前和抗血栓的产物、生长因子和血管活性物质。正常情况下，内皮维持血液的流态，并预防循环中细胞的活化。动脉粥样硬化在动脉分叉点的损伤，提示局部流变特性的重要性。内皮功能紊乱易发AS和血栓并发症的环境。内皮功能紊乱涉及炎性细胞募集到血管壁和AS的开始。内皮细胞产生细胞因子和表达黏附分子（即选择素、血管及细胞间黏附分子）、促进白细胞及其他血液衍生的细胞归巢和浸润。单核细胞迁移到内皮下，在那里转化为巨噬细胞和调整炎症反应和化学性趋化物的分泌。最近研究发现骨髓细胞产生引起斑块形成的平滑肌细胞。这些观察可能提供对血管性疾病通过骨髓靶向作用动员、归巢、分化和增殖产生血管的祖细胞的治疗新理论。
单核和巨噬细胞是发生易损斑块的关键。巨噬细胞产生生长、迁移、促炎症和裂解因子（growth，mitogenic，proinflammatory and lytic factors）等，这些促进AS进展。易损斑块（Ⅳ型和Ⅴa）它常含有大量脂核，由薄纤维帽与管腔分开，特别是软斑块容易破裂。血小板和炎性细胞可能是炎性介质的一种细胞来源和靶细胞。
斑块破裂并非完全是力学过程。炎症亦相当重要。活化的炎症细胞已被来自ACS的经皮腔内旋切术获取的样本所证实。这些细胞分泌蛋白水解酶而降解细胞外基质，例如MMPs（基质金属蛋白酶）。此外，从破裂部位分离出来的T细胞能刺激巨噬细胞产生MMPs，因减少其纤维帽而容易破裂。MMPs及其共同释放的组织抑制剂能影响血管重建和平滑肌细胞迁移至内皮下层。巨噬细胞可能是循环的凝血酶原激酶（组织因子）的来源之一。高脂血症、糖尿病和ACS病人循环中凝血激酶水平升高。
近年来提出动脉粥样硬化的炎症学说。Ross指出，动脉粥样硬化斑块的病因是受到了代谢、机械、化学或病毒等损伤，作为应答，血管壁发生灶性炎症。他认为内皮损伤引起了生长因子分泌、单核细胞迁移直至最后的脂纹形成和斑块破裂。动脉粥样硬化与炎症有关的证据系基于冠心病急性、慢性阶段的几项研究。急性冠脉综合征病人的急性时相反应物升高，细胞因子产生增多，炎症细胞增多，不稳定型心绞痛患者循环中CD4和CD8淋巴细胞活化。从而，提示炎症在此综合征中起一定的作用。慢性损伤的动脉壁巨噬细胞、T淋巴细胞分泌干扰素γ，抑制胶原合成和血管平滑肌增殖。这种机制使不稳定斑块易于破裂，还可能在细胞凋亡中起一定作用。随着动脉粥样斑块病变的进展，巨噬细胞贪婪地吞噬脂质颗粒，形成一个复杂斑块。C反应蛋白、CD40L、白细胞介素6和白细胞介素8、黏附分子（ICAM-1、VCAM-1、及L-、P-、E-selectin）、MMPs、NF-kB等均为急性冠脉综合征发病过程中的易损血液标志物。
2 ACS中血栓存在的证据［8］
50%～90%ACS病人动脉粥样硬化斑块是撕裂的。斑块的破裂暴露了血栓形成的成分，包括胶原、脂质、巨噬细胞和组织因子。这将导致血小板聚集和促凝血系统的激活，从而引起富含血小板的血栓（白血栓）形成，继而相关的冠脉血管的血流淤滞，也会产生富含纤维蛋白和红细胞的血栓（红血栓）。另外，其他因素，如局部血流紊乱（在严重狭窄时的高剪切力）和全身及局部平衡失调也会影响血栓反应的程度。这种“血栓论”解释了ACS的发生，被多数研究所证实。例如，与ACS有关的死亡者血栓栓塞达21%～91%。用冠状动脉造影评价ACS开始4h内的病人，87%冠脉栓塞的病例有血栓。患ACS猝死病人病理学研究发现斑块破裂是ACS的发病机制之一。冠脉造影和血管镜研究发现，在AMI最初几小时内90%病人有血栓栓塞。在心肌梗死溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）3A试验中发现血栓存在于35%罪犯血管和40%其他血管。UA病人80%斑块破裂有血栓存在，其中死亡者血栓完全栓塞冠脉是最常见的。
包含富含脂质“粥”（“gruel”）的斑块不仅易破裂，而且当所含成分暴露于流动的血液中时有极大的血栓形成性。动脉粥样硬化的“粥”来源于脂核、蜕变细胞、巨噬细胞和细胞外基质。它包含有胆固醇酯、LP（a）、磷脂、细胞碎屑和胶原降解产物。研究认为组织因子在斑块破裂后凝血过程中起到重要的作用。组织因子抗原在动脉粥样硬化的“粥”中出现并被血液循环和内皮黏附的单核细胞所调节，在UA病人冠脉组织中是增加的。巨噬细胞和SMCs决定ACS病人斑块中的组织因子数量。动脉粥样硬化的“粥”中的其他成分，如脂质也可引起血小板聚集和凝血系统的激活。研究表明，即使冠状动脉粥样硬化斑块引起管腔狭窄小于冠状动脉直径的50%，也能因斑块撕裂和变成血栓形成的病灶。所以，尽管冠状动脉造影能诊断冠心病的严重性，但不能预测冠脉阻塞的部位。
3 由易损性斑块到易损病人的新概念［2］
据估计，美国61 800 000人患一种或更多的心血管疾病，每年美国有1千万，世界其他国家≥19千万患突然心脏事件［ACS和（或）心源性猝死］，其中多数既往无症状。尽管冠心病治疗取得重大进展，但却存在大量既往无症状酷似健康的猝死牺牲者。在猝死之前缺乏有效的诊断方法。ACS发病机制研究进展可概括为：易损性斑块并非只是易于破裂的斑块。实际上，伴有血栓性并发症可能性大和进展快的所有类型的动脉粥样硬化性斑块均为易损性斑块。从而提出临床和病理易损性斑块的分类方法。易损性斑块不仅发生ACS，亦是心肌梗死和猝死的罪犯。易损性血液（易于形成血栓）和易损性心肌（易于发生致命性心律失常）在其预后中起着重要的作用。因此，“易损性病人”命名更适宜，目前提出该术语作为鉴别发生心脏事件高危病人的新概念；提出根据斑块、血液和心肌易损性定量评价易损性病人的新方法和新概念。为ACS治疗提出新措施和标准。
4 ACS治疗［9～16］
ACS治疗包括生活方式（戒烟限酒、运动、合理饮食等）、冠脉介入技术（PCI）、冠脉旁路手术（CABG）和药物。
4.1 他汀类 他汀类治疗可降低心血管事件20%～25%。不但减少血清中脂质，而且更主要的是，亦减少AS损伤部位的脂质含量，降低斑块的易损性。他汀类降脂的同时，可改善内皮功能、减少血小板血栓沉积和高凝状态、增强纤溶活性、减轻斑块炎症、降低MMPs活性、减少斑块致血栓形成能力（thrombogenicity）、防止内皮细胞组织因子的表达。ACS早期应用他汀类可以减少缺血事件，例如卒中和严重再发缺血。减少近期和长期死亡率。
4.2 ACEI ACEI能降低心肌梗死（MI）、心衰的并发症。高危病人中，雷米普利可降低22%心血管事件。ACEI直接或间接的稳定斑块。
4.3 斑块破裂血栓性并发症的治疗 抗栓疗法是ACS的治疗基石。抗栓药物可分3类：纤溶剂、内源性凝血连锁抑制剂、抗血小板制剂。
4.3.1 纤溶剂 溶解纤维蛋白的治疗已证实溶解已形成的血栓的有效性。这将导致血管的再灌注和心肌补救（salvage），因此，降低心肌梗死病人的发生率和死亡率。急性ST段抬高性心肌梗死的处理应围绕冠脉血流正常化，采用直接PCI或溶栓。
4.3.2 内源性凝血途径抑制剂 ACS广泛应用普通肝素。普通肝素是抑制Ⅹa因子的一种间接血栓抑制剂。在综合荟萃分析中，Oler及其同事报道肝素合用阿司匹林获益较大。普通肝素的主要缺点是需要监测出血的危险性。近来更多的文献报道应用低分子肝素，其主要的优点是不需要监测抗凝作用。荟萃分析ACS治疗结果认为主要的心血管事件和出血发生率，普通肝素和低分子肝素间无差别。但亦有实验证实依诺肝素试验终点（心肌梗死和急症血管再通术）优于肝素，并且大出血的危险并无增加，死亡和严重心脏事件降低20％。对AMI而言，依诺肝素与替奈普酶（溶栓制剂）联合治疗，其疗效优于肝素与替奈普酶联用。
4.3.3 抗血小板制剂 阿司匹林使心源性死亡以及致命和非致命性心肌梗死，在ACS分别降低50%～70%。剂量（80～325）mg/d。大剂量能引起胃肠道的副作用。阿司匹林不可逆地阻滞血小板环氧合酶，因此，血小板有效的活性物质TXA2合成减少。然而，阿司匹林不能阻滞其他激活剂，例如凝血酶、二磷酸腺苷或胶原的活化。因此，更有效的抗血小板制剂被发现，包括血小板糖蛋白受体Ⅱb/Ⅲa拮抗剂和thienopxridine衍生物，后者阻滞二磷酸腺苷介导的血小板活化。
氯吡格雷是一种thienopxridine衍生物，影响ADP-依赖活化的GPⅡb/Ⅲa复合物和抑制血小板聚集。氯吡格雷对MI、卒中或周围动脉疾病减少再发缺血事件约9%，其安全性基本相当于中等剂量的阿司匹林。
氯吡格雷与阿司匹林预防冠脉内支架血栓形成疗效相似，但耐受性好，并很少有不利的事件。观察24h和12个月结果表明：氯吡格雷使心肌梗死、复发缺血、卒中和心血管死亡均减少；再住院率，例如难治性心绞痛、心衰和需要血管再通术亦减少。氯吡格雷较安慰剂的出血发生率高，然而采用氯吡格雷预处理之后长期应用，可减少心血管事件和并发症。
4.3.4 GPⅡb/Ⅲa抑制剂 引起血小板聚集的最终途径是活化血小板GPⅡb/Ⅲa受体。该受体抑制剂对PCI病人而言，可减少死亡率和心肌梗死。近期荟萃分析显示GPⅡb/Ⅲa抑制剂亦减少ACS病人的死亡和心肌梗死。对血栓性并发症危险性的病人获益最大。这些资料证实GPⅡb/Ⅲa抑制剂用于（特别是高危病人）住院后早期、继续直至早期冠脉再通术完成。
4.4 ACS血管再通的对策 1999年AHA认为直接PCI与溶栓疗效一样。然而，近期已证实介入优于保守治疗，即使对社区不具备心脏外科条件者亦是一样。
4.5 新的抗栓对策 组织因子在AS中的作用已证实抑制其通路可能是一个新的抗血栓方法。组织因子的生化和血液凝固级联已被鉴定，组织因子、Ⅶa、Ⅹa因子和凝血酶作为可能的靶点，直接和特异地拮抗这些每个靶点的制剂已被发展和研究。特异性抗组织因子抗体、内源性组织因子通道抑制剂、Ⅶa因子抑制剂和Ⅹa因子抑制剂重组体至少提供了理论的依据。
一种间接的Ⅹa因子抑制剂－fondaparinux，在血液凝固级联反应作用于两个通路，抑制凝血酶产生和血栓形成及发展。这个戊多糖通过抑制Ⅹa因子（借助于高亲和力ATⅢ），提供了潜在的抗血栓活性。在大的矫形外科术后预防深部静脉血栓形成方面优于低分子肝素。在MI方面，即开放冠脉疗效亦优于普通肝素，并发症极少。
第一代凝血酶抑制剂水蛭素大量试验与肝素对照未能改善后果。FDA批准仅用于肝素引起血小板减少症时。凝血酶Ximelagatran化合物在全膝关节置换术后预防深部静脉血栓形成20000例，可减少其发生率。其他制剂包括GPⅠb受体抑制剂（抗von Willebrand）和二磷酸腺苷受体拮抗剂亦在研究和实验中。
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（编辑：乔 晓）
作者单位： 400715 重庆,西南师范大学医院
400037 重庆,第三军医大学新桥医院