老年非小细胞肺癌的化疗

　　在世界范围内，肺癌是发病率和死亡率最高的癌症，而非小细胞肺癌占肺癌总数的80%~85%，在这一部分病人中，65岁以上的超过50%；70岁以上的占30%~40%。据美国的一份流行病学资料证实，在发达国家诊断肺癌时的中位年龄男性69岁，女性67岁。需要引起关注的是最近10年肺癌的发病率及死亡率在50岁以下年龄组已经减少，而70岁以上的老年病人正在增加，随着社会人口的老龄化，不容置疑，这一部分病人将会在我们每一个肿瘤医生面前不断出现，我们将如何面对这样一个高龄、高发、难治的病人群体？是选择最佳支持治疗，不做化疗；还是第三代化疗药单药治疗或者第三代非铂类药的联合化疗？是选择以铂类药为基础的联合化疗还是新的生物治疗？老年肺癌的最佳治疗方式是什么？在以往的临床试验中缺少依据，以往的临床随机试验没有设计老年人与次老年人、年轻人的比较。因此，对每一个肿瘤医生而言，为老年人选择合适的治疗方案至关重要，因而具有挑战性。非常庆幸的是现在许多肿瘤医生和出版发行社都很重视这一课题，尤其是肺癌国际专家小组于2004年4月19~20日在意大利那不勒斯召开了一次会议，专门就老年非小细胞肺癌最佳治疗进行讨论。现结合其他文献资料分述如下。

　　1  肿瘤医学和老年医学、药代动力学的结合

　　老年人生理功能减弱，免疫机制降低，比年轻人对有害药物更易受伤害。不同个体，其医学年龄、生理年龄及器官的功能是不同的，要注意实际年龄与生理年龄的差异。老年医学用药评估图表比我们常用的化疗观察表更详细，更容易反映出药物之间的相互作用。通过老年医学评估提供的信息可帮助肿瘤医生根据老年人的年龄、预后因素做出个体化治疗的决定，帮助确认老年人生理功能下降的高危因素或对治疗药毒性的预测，选择治疗方案。

　　2  相关预后因素

　　有几项研究评价了老年非小细胞肺癌的预后因素。美国西部肿瘤内科组观察了2531例广泛期病人，认为年龄与预后有关，其他显著影响预后的因素是一般状况、性别和是否接受化疗。美国东部协作组分析了839例非小细胞肺癌，区别病人能否存活1年以上的特征是初治时PS=0，无骨转移，女性，无皮下转移，非大细胞型，体重减少<5%，无疼痛。无肝转移，年龄不是主要的预后因素。还有几项研究对5000例不能手术的肺癌进行了分析，相关因素有77条，包括年龄。年龄对晚期非小细胞肺癌的生存期无影响，对生存期最重要的影响因素是PS，病变范围和6个月内体重下降。尽管有这些观察资料，但在选择治疗时仍然要考虑年龄和治疗禁忌证。1980~1990年有几项观察描述了年龄对治疗的影响，提示老年人较少能够接受积极的治疗。Earle等收集了6308例65岁以上确诊时Ⅳ期的非小细胞肺癌，发现仅有21.5%的病人接受化疗，而且随着年龄增加接受化疗的人数减少。

　　所有这些研究提示，年龄对老年非小细胞肺癌是不利的因素，而治疗的决定应基于病人的PS，而不是年龄。在最近几年由于耐受性较好的第三代化疗药的应用，认为老年病人化疗，其治疗作用虚无缥缈的观点在世界上许多地区已接近尾声。意大利研究人员在1996~1997年单用长春瑞滨化疗和最佳支持治疗比较，单药组的疾病进展人数减少，化疗的疗效及耐受性支持研究者们继续进行探索。

　　3  单药化疗在老年病人中的作用

　　单药化疗是老年非小细胞肺癌病人最早通过评估的方法之一。在第三代化疗药物中，长春瑞滨（民诺滨）已在老年非小细胞肺癌病人中广泛研究使用。在老年晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期研究中得到了5%~39%的有效率，中位生存期5~10个月，血液学及非血液学毒性的比率较低，随后在意大利老年肺癌研究组进行了Ⅲ期临床研究，证实了化疗在老年肺癌患者中疗效的真实性。吉西他滨是治疗非小细胞肺癌应用最广泛的药物之一，早在专为老年肺癌进行的Ⅱ期试验之前，已有很多回顾性分析证实，吉西他滨在青年及老年人中疗效无明显差别，最近几个专门观察老年肺癌的Ⅱ期研究也证实了该药的治疗作用（见表1），在70岁以上的老年病人中，吉西他滨（健择）的有效率是18%~38%，中位生存期6.8~9个月，普遍认为吉西他滨毒副反应小，病人容易耐受，只有2例出现了Ⅲ~Ⅳ毒性反应。紫杉类单药的疗效及耐受性也在临床试验中得到了证实。

　　表1  对老年晚期NSCLC患者进行单药化疗的选择性Ⅱ期试验（略）

　　注：W，周;NR,not reported，未报道；*老年或不适合患者

　　4  第三代非铂类化疗药联合化疗的作用

　　单药化疗有如此好的疗效和耐受性，两药联合研究随之进行，见表2。吉西他滨+长春瑞滨在老年病人中的Ⅱ期研究取得了18%~65%的有效率，中位生存时间7~10个月，1年生存率31%~37%。随后在意大利进行了MILESⅢ期试验，单药与联合化疗的比较，有698例病人随机分成单用吉西他滨或单用长春瑞滨及吉西他滨+长春瑞滨联合化疗的比较，联合组和单药组的有效率、生存率都没有明显的差异，生活质量相似，而毒性反应联合化疗组较单药组高。另一个SICOG Ⅲ期试验的结果与MILES不同，120例70岁以上ⅢB~Ⅳ期非小细胞肺癌，随机接受吉西他滨120mg/m2加长春瑞滨30mg/m2与单用长春瑞滨30mg/m2 d1,d8，d21天重复，最多6个周期，中位随访时间14个月。联合化疗的病人1年生存率增加，改善了症状。由于Ⅲ期试验结果的不一致性，第三代化疗药单药和联合化疗的比较还要进行。

　　5  铂类与第三代化疗药联合化疗的作用

　　在非小细胞肺癌的meta分析中，以顺铂为基础的化疗与支持治疗相比有微小的益处，生存期有统计学意义，以铂类为基础的化疗能够控制症状，改善生活质量，是现在晚期非小细胞肺癌标准的治疗方案。

　　但是，在对老年病人的Ⅲ期试验中没有得到预期的结果，顺铂联合用药具有显著的血液和非血液毒性，病人的PS下降，受益-危险比率下降，有几个以顺铂为基础化疗的回顾性分析显示，30天之内的死亡率明显增加，而且随着年龄的增加，死亡率增加。以顺铂为基础化疗的益处需要在老年人与次老年人的比较中证实。有几项回顾性分析的学者支持老年人用顺铂联合化疗，在他们的回顾性分析材料中，老年人与非老年人的有效率、生存期相同，毒性反应相似，生活质量无明显下降，由ECOG5592提供，共有574例参与试验，其中有86例是70岁以上的老年人，占15%，有2例80岁以上，所有病人PS 0~1，在<70岁与>70岁的年龄层的比较中，有效率没有明显差异（P=0.67），生存率也没有差异（P=0.27），但是，4度白细胞减少在>70岁的是42%，<70岁的是17%（P<0.01），妇女体重减少老年组是33%，次老年组是17%（P=0.06）。还有其他几项研究提示，以顺铂为基础的联合化疗，对老年人有非常大的毒性反应。在美国西南肿瘤内科组的SOG 9509试验比较了泰素（紫杉醇）+卡铂与长春瑞滨（民诺滨）+顺铂的化疗，以及SOG 9308试验，长春瑞滨+顺铂与单用长春瑞滨的比较，结果在70岁以上的老年人中用长春瑞滨+顺铂化疗后有46%放弃治疗，而在用泰素+卡铂化疗的病人中仅有16%放弃治疗。需要注意的是在这两项实验中，70岁以上的老年人仅占19%。总之很少有试验注意80岁以上老年肺癌化疗的结果，ECOG 1594试验在具体年龄组分析中仅仅只有9例80岁以上的老年人（占所有人数的<1%），这一组病人的疗效非常不好，有效率是0%，中位疾病进展时间2.2个月，中位生存时间4.2个月。见表3。

　　以上的研究可以给我们几个重要的提示：（1）70~79岁的病人，一般状况及各项功能状况好，和70岁以下的病人一样，可以从以顺铂为基础的联合化疗中获益。（2）老年病人做化疗肯定会增加毒副反应的风险，包括白细胞减少，所以老年病人做化疗要观察骨髓储备功能及收集粒细胞集落刺激因子的应用经验。（3）老年病人体重减轻者预后不好，化疗的危险增加，所以对老年人观察体重变化，精确的估计营养状况很重要。（4）仅有少数80岁以上的病人在这些研究中，80岁以上老年人的化疗更要慎之又慎，同样属于老年人范畴，老年人与高龄人的差别要加以考虑。

　　表2  对老年晚期NSCLC患者进行的随机试验（略）

　　表3  对进入含顺铂方案化疗Ⅲ期试验的老年患者进行亚组分析（略）

　　注：NS,差异无显著性;SWOG,southwest oncology group;NR,not reported;AUC,曲线下面积;ECOG,eastern cooperative oncology group;CALGB,cancer and leukemia group B;LCCC,Lineberger comprehensive cancer center

　　6  新药靶向治疗的作用

　　最近几年，癌症生物学理论研究发展迅速，新的抗癌药已经出现。这些特殊的生物靶向治疗药在老年病人中可能存在近乎完美的潜能。首先，这些生物制剂具有对肿瘤细胞的高选择性，对正常组织几乎没有毒性；有更强的细胞毒作用；长时间持续给药比增加药物剂量效果更好，适合老年人给药原则。

　　晚期非小细胞肺癌用含铂类一线化疗失败后，缺乏有效的治疗方法，虽然泰索帝是FDA批准的唯一二线治疗药物，但缓解率低，疗效有限，副反应大，1年生存率低，老年肺癌更不可能接受。Gefitinib（IRESSA，易瑞沙）和Erlotinib是表皮生长因子受体拮抗剂，在日本、澳大利亚和美国已用于三线治疗，临床报道对于老年非小细胞肺癌毒性较低，已批准增加进一步研究。

　　事实上，Gefitinib在2个多中心的（欧洲和日本）随机Ⅱ期试验IDEAL 1和2（iressa dose evaluation in advanced lung cancer）中，通过扩大访问程序（expanded access programme，EAP）研究，也支持Gefitinib适合老年NSCLC患者。在EAP中，61例患者（39%未治疗和不适合化疗）进入试验时年龄为70岁，无3~4级的毒性被报道。16例患者疾病稳定（26%），2个部分反应（3%），无完全反应的报告，21%的患者报告了无疾病进展的生存时间≥4个月。同样Gridelli等报道59例老年或不适合化疗的患者，参加Gefitinib的同情性使用，具有3.4%的反应率。总体的疾病控制率为15.2%，而且相当安全。2005年ASCO年会上，Gefitinib与多西紫杉醇联合治疗晚期NSCLC（>70岁），30例患者中，5例患者出现疾病稳定（250mg/d），生存时间12.4个月，1年生存率为60%，提示Gefitinib+多西紫杉醇联合治疗老年患者安全有效。

　　易瑞沙于2005年2月26日在我国上市，这是第一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，作用于表皮生长因子受体中的酪氨酸激酶，可完全阻断EGFR-TK信号，切断恶性肿瘤形成过程中最重要的环节。易瑞沙临床应用具有以下几个特点：临床受益率高（50%），症状改善的中位时间8~10天；在东方患者中显示出良好的生存益处；安全性能好，在国内已应用>400例，无一例间质性肺炎，主要副反应是Ⅰ度腹泻，Ⅰ~Ⅱ度皮肤瘙痒；可以长期维持治疗（英国有1例服药已达6年）；治疗效果女性优于男性，不吸烟者优于吸烟者，腺癌、肺泡癌优于其他类型；老年人治疗和年轻人无差异。对老年和一般情况差的患者（如存在合并症），代表所谓NSCLC特殊的患者人群，Gefitinib是较好的选择。

　　7  姑息支持治疗

　　姑息支持治疗适用于所有的老年非小细胞肺癌患者，尤其是有疼痛等症状的病人。令人遗憾的是现在文章中关于姑息支持治疗的描述仅仅用于不能化疗的病人，很少有人注意支持治疗。在选择最好的抗肿瘤治疗的同时，在老年病人的治疗中不能否定姑息支持治疗的作用。

　　8  老年肺癌临床试验的必要性

　　在对各种非小细胞肺癌的试验文献分析时，不难看出缺少专门用于老年人的试验。最近几年的临床试验，老年人和其他年龄组的一起进入，对此有很不一致的意见，因为不同条件的人混在一起，导致庞杂的研究人数和无法解释的研究结果。老年病人具有与生理年龄相关的特有的特征，专门为老年人设计试验课题是临床医生的需要。现在我们每一个肿瘤内科医生，在每一天的工作中都有可能面对老年非小细胞肺癌的病人，我们的临床决断需要强有力的临床实验数据来支持。2004年6月28日在美国癌症临床试验协会已有30个Ⅱ~Ⅲ期临床试验注册登记，其中有2个是专门为老年非小细胞肺癌设计的。

　　在现有证据情况下，第三代化疗药的单药治疗应重新推荐给老年非小细胞肺癌病人，这与最近美国临床内科学会对老年晚期非小细胞肺癌治疗指南是一致的，但从上述观点出发，老年病人用第三代化疗药的单药治疗也应与单用最佳支持治疗进行随机试验；以铂类为基础的联合化疗推荐给合适的老年病人是有一定根据的，但这些病人要有足够好的器官功能，临床随机试验也应进行。

　　【参考文献】

　　1  Gridelli C,Aapro M,Ardizzoni A,et al.Treatment of advanced non-small-cell lung cancer in the elderly: results of an international expert panel.J Clin Oncol,2005,23(13):3125-3137.

　　2  Hurria A,Kris MG.Management of lung cancer in older adults.CA Cancer J Clin,2003,53(6):325-341.

　　3  Balducci L.Lung cancer in the elderly: so many patients,so little time! CA Cancer J Clin,2003,53(6):322-324.

　　(编辑：刘  俊)

　　作者单位： 430079 湖北武汉，湖北省肿瘤医院