抗血小板药加他汀类药预防缺血性卒中患者复发的疗效观察

    【摘要】  目的  比较氯吡格雷加辛伐他汀与阿司匹林对患者再次发生缺血事件的疗效评价。方法  选择2003年1月~2006年1月我院神经科住院治疗的脑梗死患者172例，观察组氯吡格雷75mg/d，顿服，同时，辛伐他汀10mg每晚1次口服；对照组肠溶阿司匹林75~100mg/d，顿服。出院后1、3、6、9、12个月各随访1次。主要终点指标：（1）再次缺血性卒中或短暂性脑缺血发作；（2）证实的脑出血；（3）消化道、眼底或皮肤出血；（4）外周血管栓塞。结果  观察组缺血性卒中或发生率（6.1%）低于对照组（25.6%），差异有显著性（P＜0.05）。观察组与对照组出血并发症发生率分别为7.32%和7.8%，差异无显著性（P＞0.05）。结论  氯吡格雷加辛伐他汀用于预防缺血事件复发优于阿司匹林，且未增加严重的并发症。

　　【关键词】  氯吡格雷；辛伐他汀；阿司匹林；脑血管意外；复发；一级预防
  
　　缺血性卒中是一种临床常见的脑血管病，是当前世界三大主要致死亡疾病之一。流行病学调查资料显示：发病率（100~300）/10万；患病率（500~700）/10万；死亡率（50~100）/10万；在存活者中50%~70%遗留瘫痪、失语等严重残疾。复发性卒中约占所有卒中的1/4［1］。缺血性卒中的复发加重了残疾程度，增高了病死率，延长了住院时间。因此，对于卒中复发的预防具有非常重要的意义。

　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料  选择2003~2006年1月我院神经科住院治疗的脑梗死患者172例，经头颅CT或MRI证实［2］。其中男95例，女77例，平均年龄65（50~80）岁。分组：观察组82例，男45例，女37例，平均年龄62.5（50~75）岁，合并高血压病68例，冠心病32例，糖尿病25例；对照组90例，男50例，女40例，平均年龄67（54~80）岁，合并高血压病63例，冠心病20例，糖尿病34例。排除有下列疾病之一者：（1）严重肝、肾功能不全；（2）外伤性出血；（3）心房颤动等心源性栓塞疾病；（4）活动性溃疡或食管、胃底静脉曲张。

　　1.2  方法  观察组氯吡格雷75mg/d，顿服，同时，辛伐他汀10mg每晚1次口服；对照组肠溶阿司匹林75~100mg/d，顿服。其他治疗均相同。出院后1、3、6、9、12个月各随访1次。

　　1.3  随访  终点指标：（1）再次缺血性卒中或短暂性脑缺血发作；（2）证实的脑出血；（3）消化道、眼底或皮肤出血；（4）外周血管栓塞。随访时间为1~36个月。检测血小板计数和凝血功能，部分病例查头颅CT。

　　1.4  统计学方法  采用SAS软件包处理数据并进行χ2检验。

　　2  结果

　　2.1  不同治疗组卒中和并发症比较  观察组缺血性卒中发生率（6.1%）低于对照组（25.6%），两者比较差异有显著性（P＜0.05）。观察组与对照组出血并发症发生率分别为7.3%和7.8%，差异无显著性（P＞0.05）。见表1。

　　表1  两组结果比较（略）

　　2.2  病死率和失访率  观察组病死率为4.9%，对照组病死率为5.6%；缺血性卒中引起的病死率分别为1.2%和2.2%，两组间比较，差异无显著性（P＞0.05）。观察组失访1例，对照组失访2例。

　　3  讨论

　　动脉粥样硬化是缺血性卒中最重要的病因之一，而易损斑块在动脉粥样硬化斑块形成中起重要作用。动脉粥样硬化是一个炎症过程，血小板的活化和聚集在其发生和发展及斑块破裂后的血栓形成过程中起重要作用。因此，抗血小板治疗是预防卒中的重要手段。在正常情况下，血小板既不会黏附于血管内皮，也不会被激活，然而，暴露于血流中的受损内皮或破裂的斑块却是致栓成分，能诱导血小板的黏附、活化和聚集。血小板活化是动脉血栓的起始因素之一，在动脉血栓形成中起重要作用。因此，抑制血小板功能、阻止血小板黏附、活化和聚集，对预防缺血性卒中具有重要意义。在血小板活化过程中，细胞表面的纤维蛋白原受体也被激活，纤维蛋白原可在这些受体间产生多重连接，借此介导血小板聚集和血栓形成。血小板活化能造成一系列促炎介质的表达和释放，ADP和凝血酶等受体主要介导血小板活化，而其他一些受体，如GPⅡb/Ⅲa(即纤维蛋白受体)则主要介导血小板聚集。因此，抗血小板药可预防动脉粥样硬化血栓形成及其并发症。C-反应蛋白(CRP)水平上升是缺血性卒中的独立危险因素，CRP可能与动脉粥样硬化斑块的成分有关，CRP水平较高者其斑块的稳定性可能较差，斑块内CRP具有激活补体、诱导白细胞趋化、黏附分子和单核细胞因子，以及调理LDL等生物学活性，可促进斑块破裂。

　　氯吡格雷是ADP受体拮抗剂，与阿司匹林相比，抗血栓作用更强［3］，不良反应更少。氯吡格雷通过选择性抑制ADP与其血小板受体结合，使与之耦连的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体纤维蛋白原结合位点不能暴露，阻止纤维蛋白原与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体纤维蛋白原结合，并通过阻断由ADP释放诱导的血小板活化扩增，不可逆地抑制血小板聚集［4］。另外，氯吡格雷还具有血管内膜保护作用。氯吡格雷是目前干预CRP的主要治疗药物之一，基线CRP水平越高、作用越大。此外，还可以显著下调ADP诱导的血小板CD40L的表达。当血小板因斑块破裂而被激活时，血小板表面大量表达CD40L，可通过CD40L受体与循环中的各种细胞（包括中性粒细胞、单核细胞以及可以引起组织因子释放的内皮细胞）结合而启动凝血级联反应。作为一种促炎介质，CD40L是一种关键的炎症调节因子。

　　他汀类药物属HMGCoA还原酶抑制剂，具有抗炎和保护血管内皮的作用，且与降脂作用无关，但为防止缺血性事件提供了保护。实验证明，他汀类药物在不依赖其降脂作用的情况下降低了CRP水平，从而使动脉硬化事件发生的风险降低［5］。辛伐他汀进行一、二级预防时，均能降低用药后12周和24周时血浆CRP浓度，且这种作用与降脂效应无关［6］。有学者认为，他汀类药物能减少动脉粥样斑块中巨噬细胞数量；另有学者认为，他汀类药物能抑制与纤维帽溶解有关的基质金属蛋白酶的表达；还有学者认为，它能抑制介导单核细胞向内皮吸附的黏附分子的表达。但目前公认的观点是，他汀类药物具有稳定动脉粥样硬化斑块，改善血管内膜功能，维护平滑肌功能，降低脑卒中的发生率［7］。

　　本研究表明，观察组再发脑缺血性卒中发生率显著低于对照组，因此，氯吡格雷加辛伐他汀用于预防脑缺血事件复发优于阿司匹林。虽然在本研究中氯吡格雷加辛伐他汀未出现严重的粒细胞减少、肝脏转氨酶增高及肌溶解等症状，但在长期应用时应密切监测，防止严重不良反应发生。

　　【参考文献】

　　1  Sandercock P, Tangkanakul C. Very early prevention of stroke recurrence. Cerebrovasc Dis,1979,7(Suppl 1):10-15.

　　2  中华神经科学会,中华神经外科学会.各类脑血管病诊断要点.中华神经科杂志,1996，29：379-380.

　　3  Hankey GJ, Sudlow CLM, Dunbabin DW. Thienopyridines or aspirin to prevent stroke and other serious vascular events in patients at high risk of vascular disease? A systematic review of the evidence from randomized trials. Stroke,2000,31:1779-1784.

　　4  顾晴，陈纪林，阮英茆，等.氯吡格雷对实验性动脉粥样硬化形成的影响.中国循环杂志,2004,19(2)：145-148.

　　5  Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lowerthanaverage cholesterol concentrations, in the AngloScandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm (ASCOTLLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet,2003,361(9364):1149-1158.

　　6  张大庆.他汀类药物对脑卒中的防治评价.中国动脉硬化杂志，2001，9(3):272-274.

　　7  Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20, 563 highrisk individuals: a randomised placebocontrolld trial. Curr Cardio Rep,2002,4(6):486-487.

　　(编辑：萧  凝)

　　作者单位： 154600 黑龙江七台河，七台河市人民医院神经内科