吉西他滨联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌临床研究

    【摘要】  目的  观察以吉西他滨联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和毒副作用。方法  35例晚期非小细胞肺癌用吉西他滨（GEM）1000mg/m2 d1,d8静脉滴注,顺铂（DDP）20mg静脉滴注d1~5或80mg/m2静脉滴注d1，3周重复，2~3周期后按WHO标准评价疗效。结果  35例患者中CR 1例，PR 16例，NC 14例，PD 4例。总有效率48.6%主要毒副作用是骨髓抑制和消化道反应。结论  吉西他滨联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效是较高的。

　　【关键词】  吉西他滨；非小细胞肺癌；化学治疗
 
　　Combined gemcitabine and cisplatin in treatment of advanced nonsmall cell lung cancer

　　WANG Qi,REN Hongbo,LI Shaolin,et al.

　　Department of Oncology,The Seconed Hospital of Banan District,Chongqing 400054,China

　　【Abstract】  Objective  To observe the effect and side effects of gemcitabine combination cisplatin (DDP) chemotherapy in the 35 cases of advanced nonsmallcell lung cancer (NSCLC).Methods  35 patients with NSCLC were chemotherapy by GEM 1000mg/m2 intravenous d1,d8;DDP 20mg d1~5 or 80mg/m2 intravenous d1.Each patient was duplication chemotherapy every 3 weeks after 2 or 3 cycles evaluation the effect and side effects of WHO criteria.Results  CR was achieved in 1,PR in 16,NC in 14,PD in 4,the overall (CR+PR) 48.6%.The response rate was 51.7% in untreated patients and 33.3%was obtained in treated ones.Significant difference was observed between two groups (P＜0.05).The major toxicities were leucopenia and thrombocytopenia.Conclusion  It is suggested that GEM combination DDP chemotherapy advanced NSCLC are more effective.

　　【Key words】  gemcitabine;nonsmall cell lung cancer;chemotherapy

　　肺癌是当今世界上发病率最高的恶性肿瘤［1］,据世界卫生组织统计，近20年来肺癌新增病例每年以0.5%的速度增长。而我国是全世界肺癌高发区，近年发病率也逐年上升，其中80%以上是非小细胞肺癌［2］，大多数患者就诊时已属晚期，失去手术治疗机会，只能采用以化疗为主的综合治疗。近10余年来，新一代抗肿瘤药物及其组成的第三代联合方案疗效有较大进步，特别是（gemcitabine）已经越来越显示出其在治疗非小细胞肺癌中的重要地位。1996年美国FDA批准吉西他滨是治疗晚期非小细胞肺癌和胰腺癌的一线化疗药物，2004年ASCO会议在其联合铂类，单药维持化疗以及放疗，化疗同期应用等有着广泛的临床评价。我科于2003年5月~2004年12月采用吉西他滨（GEM）联合顺铂（DDP）治疗晚期非小细胞肺癌35例，现将结果报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料  本组患者35例，男25例，女10例，年龄37~67岁，中位年龄51岁。其中初治29例，复治6例。鳞癌21例，腺癌11例，腺鳞癌3例。按TNM分期Ⅲ期26例（Ⅲa 13例、Ⅲb 13例），Ⅳ期9例。全组患者均经细胞学或病理学诊断。有可测量的临床客观病灶，以评价近期疗效。化疗前肝肾功能血象正常，预计生存超过3个月以上。近4周未做任何抗肿瘤治疗，KPS评分≥60分。具体资料，见表1。

　　表1  GEM+DDP治疗35例非小细胞肺癌患者的一般资料  （略）

　　1.2  治疗方法  吉西他滨1000mg/m2 d1,d8静脉滴注，DDP 80 mg/m2（同时配合水化）或20mg静脉滴注d1~5,每21天为1周期，治疗2~3个周期后评价疗效。

　　1.3  评价标准  按照WHO实体瘤疗效统一评价标准，疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（NC）、进展（PD），以CR+PR为有效。毒副作用按WHO标准分为0~IV度。

　　1.4  统计学方法  采用χ2检验，以P＜0.05为差异有显著性。

　　2  结果

　　2.1  近期疗效  本组CR 1例，PR 16例，NC 14例，PD 4例。总有效率48.6%。其中初治患者CR 1例，PR 14例，NC 14例，PD 0例，有效率51.7%；复治患者CR 0例，PR 2例，NC 0例，PD 4例，有效率33.3%。见表2。

　　表2  GEM+DDP治疗35例晚期非小细胞肺癌近期疗效（略）

　　2.2  毒副作用  全组患者毒副作用主要是骨髓抑制，其中Ⅲ度以上白细胞血小板下降分别为34.3%（12/35）、20%（7/35）。非血液学毒性主要是恶心呕吐。见表3。

　　表3  GEM+DDP治疗35例晚期非小细胞肺癌的毒副作用 （略）

　　3  讨论

　　肺癌是常见的恶性肿瘤之一，发病率、病死率均居所有恶性肿瘤的前列。其死亡人数相当于乳腺癌、前列腺癌和结肠癌死亡人数的总和［3］。由于肺癌早期诊断困难，约2/3的病人确诊时已失去手术治疗机会［4］。对于T1、T2无淋巴结转移的非小细胞肺癌根治术后5年生存率可达65%~85%［5］，而对于Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌患者多采用化学治疗为主的综合来提高生存率和生存质量。化学治疗随着抗肿瘤新药的不断出现和治疗方法的不断改进，已经成为抗肿瘤治疗的主要方法之一。美国国家癌症数据显示：化疗在治疗晚期非小细胞肺癌的治疗中，1年、2年生存率优势明显，两联含铂类为标准方案，其中顺铂或卡铂分别联合依立替康，紫杉醇、吉西他滨、诺维本是标准联合方案，研究较多［6］。Kubotat［7］报道日本一个多中心研究结果分别用依立替康，紫杉醇、吉西他滨、诺维本和顺铂联合治疗602例晚期非小细胞肺癌有效率分别是31%、32.4%、30.1%、33.1%,1年生存率分别是59.2%、51%、59.6%、48.3%,中位生存时间分别是14.2、12.3、14.8、11.4个月。结果显示4组疗效近似，但吉西他滨加顺铂组中位生存时间长。

　　吉西他滨是一种新的抗代谢抗癌药。它经易化的核苷转运机制进入细胞后，在细胞内经过脱氧核苷激酶催化下磷酸而成化5，—单磷酸形式（dFdCMP）。dFdCMP进一步在核苷单磷酸和二磷酸激酶催化下分别磷酸化生成具有活性的5，—二磷酸（dFdCDP）及5，—三磷酸(dFCTP)，抑制核糖核苷酸还原酶，减少DNA的合成和修复所必需的脱氧核苷酸的量，尤其是dFCTP［8，9］。同时dFdCDP与dFCTP竞争性结合DNA，引起掩弊链终止，DNA断裂，细胞凋亡［10］。泽菲不仅能作用于DNA合成期，还能阻止G1期向S期进展，体外、体内实验证实，GEM+DDP相互间有协同和相加作用［11］，增强DDP与DNA的嵌合稳定性，并抑制DNA修复［12］。

　　有文献报道GEM+DDP治疗非小细胞肺癌有效率可达50%［13，14］。本文采用GEM+DDP治疗晚期非小细胞肺癌取得较好的疗效，总有效率48.6%。与文献报道一致。从影响疗效因素分析显示，初治患者有效率51.7%,复治患者有效率33.3%,二者比较差异具有显著性(P＜0.05）。肺鳞癌治疗有效率（57.1%）高于肺腺癌治疗有效率（36.4%），这可能与本组患者中鳞癌患者较多有关；Ⅲ期患者治疗有效率（61.5%）高于Ⅳ期患者治疗有效率（11.1%）。总之化疗成功与否，除有效的化疗药物外，还与既往治疗、病理分型临床分期等密切相关。

　　本文采用GEM+DDP治疗晚期非小细胞肺癌35例，毒副作用轻，患者顺应性好，主要是骨髓抑制，Ⅲ度白细胞下降34.3%（12/35）、血小板下降20%（7/35）。无一例因治疗而死亡。无严重肝肾功能损害，经对症支持治疗，均顺利度过化疗期。因此吉西他滨联合顺铂方案是治疗晚期肺小细胞肺癌比较理想的化疗方案，值得临床进一步扩大研究推广。

　　【参考文献】

　　1  徐从高,张茂宏,杨兴季,等.癌—肿瘤学原理和实践.济南:山东科学技术出版社,2001,254.

　　2  任洪波,黄碧有,李少林.非小细胞肺癌脑转移综合治疗47例.重庆医学,2005,34（8）:1200-1202.

　　3  徐家廉,赵萍.吉西他滨治疗非小细胞肺癌的研究进展.中国肺癌杂志,2001,4(3):211-215.

　　4  汤钊猷.现代肿瘤学.上海:上海科学技术出版社,1993,629.

　　5  周际昌.实用肿瘤内科学.北京:人民卫生出版社,1998,446.

　　6  Byrne B, Crawford J, Bonner GJ, et al. Trends in chemotherapy use and survival for patients with metastatic nonsmall cell lung cancer. ASCO,2004,23:A707.

　　7  Kubota K, Nishiwaki Y, Ohashi Y, et al. The Four—Arm Cooperative Study (FACS)for advanced non—small—cell lung cancer(NSCLC). ASCO,2004,23:A7006.

　　8  周际昌.实用肿瘤内科学.北京:人民卫生出版社,1998,244.

　　9  徐从高，张茂宏，杨兴季，等.癌—肿瘤学原理和实践.济南:山东科学技术出版社,2001,472-473.

　　10  罗杨.吉西他滨治疗晚期非小细胞肺癌的现状.中国癌症杂志,2001,11（1）:74.

　　11  王丽达,梅其达,高国谦.健择联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌临床研究.中华肿瘤,2003,25（6）:590-591.

　　12  Van Moorsel CJ, Pinedo HM, Veemuan G, et al. Mechanisms of synergism between Cisplatin and gemcitabine in overian and non—smal cell lung cancer cell lines. Br. J Cancer,1999,80（7）:981.

　　13  管忠震，陈茹琴，徐光川，等.Gemcitabine治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究.癌症,1998,18(3):241-245.

　　14  Soto Parra HJ, Gavina R, Antonelli G, et al. Superiority of three week vs four week schedule of Cisplatin (CDDP) and gemcitabine (GEM): results of randomized Phase Ⅱ study. Lung Cancer,2000,29 (suppl 1):48-50.

　　(编辑：魏  冉)

　　作者单位： 400054 重庆，重庆市巴南区第二人民医院

　　　　　　　　400016 重庆，重庆医科大学