同型半胱氨酸对颈动脉粥样硬化的影响及其干预研究

　　［摘要］  目的  探讨脑梗死患者颈动脉病变与血清同型半胱氨酸（Hcy）水平的关系及叶酸、甲钴胺长期干预对其影响。方法  对165例急性脑梗死患者进行血清Hcy的测定及颈动脉超声检查，并按动脉硬化的程度分组，比较不同程度颈动脉粥样硬化患者Hcy水平，部分高Hcy血症患者给予叶酸、甲钴胺干预，随访2年。结果  随着颈动脉病变程度的加重，血清Hcy浓度呈上升趋势，高Hcy血症干预者动脉内中膜厚度明显减小。结论  高Hcy血症对颈动脉粥样硬化的形成起重要作用，长期给予叶酸、甲钴胺干预可能减轻颈动脉粥样硬化。

　　［关键词］  同型半胱氨酸；颈动脉粥样硬化；脑梗死
   
　　Effect of homocystein on carotid artery atherosclerosis and its intervention

　　WANG Li,XUE Guofang,LI Guanglai,et al.

　　Department of Neurology,The Second Hospital of Shanxi Medical Univercity,Taiyuan 030001,China

　　［Abstract］  Objective  To identify the relationship between serum homocysteine and carotid artery atherosclerosis in patients with cerebral infarction and effects of foliate,methylcobalamin.Methods  The concentrations of Hcy were determined by means of fluorescence polarization immunoassay and carotid arteries was examined with color Doppler ultrasound in 165 patients with cerebral infarction.The subjects were divided into 4 groups according to the severity of lesion of carotid artery.The concentrations of Hcy were compared in different groups.The patients with hyperhomocysteinemia received foliate and methylcobalamin.Results  When lesion of carotid artery became severer,serum Hcy was higher.The intimamedial thicknesses of carotid artery were significantly decreased in patients with hyperhomocysteinemia who received foliate and methylcobalamin for two years.Conclusion  Hyperhomocysteinemia may play an important role in development of carotid artery atherosclerosis.The intervention of foliate and methylcobalamin may reduce carotid artery atherosclerosis.

　　［Key words］  homocysteine;carotid artery atherosclerosis;cerebral infarction

　　近年来，大规模动物、临床及流行病学研究显示，高同型半胱氨酸（Hcy）血症可能是造成及加速动脉粥样硬化的新的独立危险因素，但高同型半胱氨酸血症致动脉硬化的确切机制尚不清楚。本文旨在研究脑梗死患者Hcy对颈动脉病变的影响及长期干预的结果。

　　1  对象与方法

　　1.1  对象  选择2002～2003年在我院神经内科住院、发病3天内的脑梗死患者165例，男104例，女61例，年龄42～81岁，平均（62.35±10.01）岁，诊断均符合第4届全国脑血管病会议制定的诊断标准，均经头颅CT或MRI证实，并排除血液病、肝肾功能不全及甲状腺疾病。其中有高血压病史者62例，糖尿病史者28例。

　　1.2  方法

　　1.2.1  血清Hcy的检测  患者入院次日清晨抽空腹肘静脉血2ml，立即送检。采用荧光偏振免疫法测定血清Hcy，所用免疫发光分析仪和试剂由美国雅培公司提供。

　　1.2.2  颈动脉彩色多普勒超声检测  采用Philips ATL-5000彩色多普勒超声探测仪，探头频率12～5MHz。患者取平卧位，头偏向一侧，探头沿颈动脉走向，自下而上做连续纵、横切面扫描双侧颈总、颈内、颈外动脉，分别于双侧颈总动脉远端分叉处1cm、颈动脉窦部及颈内动脉起始段1cm处测量，管腔内膜交界面到中膜与外膜交界面之间的垂直距离为内中膜厚度（IMT）。以动脉内膜光滑、IMT＜1.0mm为正常颈动脉；以动脉内膜毛糙、IMT≥1.0mm为颈动脉硬化；以IMT≥1.2mm，并有局限性隆起者为动脉粥样硬化斑块形成；动脉管腔狭窄率≥50%者为动脉狭窄。

　　1.2.3  高同型半胱氨酸血症的诊断标准及药物干预  以目前较公认的参考范围5～15μmol/L为正常范围，＞15μmol/L为高Hcy血症，＜30μmol/L为轻度，30～100μmol/L为中度，＞100μmol/L为重度。对高Hcy的脑梗死患者给予叶酸5mg qd、甲钴胺（商品名：弥可保，日本卫材株式会社）500μg qd，口服，并长期服用阿司匹林，严格控制高血压、高血脂及高血糖等危险因素，随访2年。

　　1.2.4  统计学方法  将各项检测指标数值输入计算机，利用SPSS 10.0软件包进行统计，所有变量以均数±标准差（x±s）表示，两样本均数比较采用t检验，多个样本均数的比较进行方差分析，然后进行q检验，显著性界值为P＜0.05。

　　2  结果

　　2.1  不同程度颈动脉粥样硬化的Hcy比较  165例脑梗死患者进行颈动脉超声检查，随着颈动脉病变程度的加重，高Hcy者百分比依次升高，并且Hcy浓度也呈上升趋势，与正常颈动脉比较差异有显著性，见表1。

　　表1  不同程度颈动脉粥样硬化Hcy的变化（略）

　　注：与正常颈动脉组比较、#与颈动脉硬化组比较、▲与斑块组比较，均P＜0.05

　　2.2  干预对高Hcy血症患者颈动脉硬化的影响  72例高Hcy患者给予药物干预，随访2年后，有37例行颈动脉超声检查，结果显示颈动脉IMT明显减小，见表2。

　　表2  干预前后颈总动脉IMT的变化（略）

　　注：与干预前比较，P＜0.05

　　3  讨论

　　1969年McCully［1］从尸检中发现2例血浆Hcy浓度超过正常人几十倍的患儿存在着广泛的动脉粥样硬化和血栓以来，越来越多的学者开始关注高Hcy血症与动脉粥样硬化及血管性疾病的关系。本研究显示，随着颈动脉粥样硬化程度的加深，高Hcy发生率逐渐升高，血清Hcy浓度也呈上升趋势，差异有显著性，显示Hcy与颈动脉硬化呈正相关，提示Hcy可能参与了动脉粥样硬化的过程。有研究表明，高Hcy血症颈动脉狭窄≥25%的比率比（OR）为2.0(95%可信区间，1.4～2.9)，经校正，性别、年龄、血脂、收缩压及吸烟状况后Hcy与颈动脉狭窄呈正相关［2］。另有研究显示，正常浓度偏高Hcy者，颈动脉粥样硬化及脑梗死的危险性也上升［3，4］。动脉内中膜厚度是动脉粥样硬化的早期表现，轻度Hcy增高是颈动脉内中膜厚度和斑块形成的一个独立危险因素［5］，而中度Hcy增高可预测脑梗死患者脑动脉硬化的程度，而且与血管狭窄部位的数量有关［6］。Hcy致动脉硬化进一步发展成为脑梗死的原因可能为：（1）Hcy对内皮细胞的化学损伤作用：Hcy在氧化过程产生的自由基对内皮细胞有很强的毒性作用，它还可以间接地影响细胞消除超氧化物的能力［7］。（2）促进血管平滑肌细胞增生：Hcy可增加平滑肌细胞内的cfos和myb基因的表达，诱导静止期细胞进入分裂期，促进平滑肌细胞迅速增殖。在培养的脑血管平滑肌细胞中发现，Hcy升高可引起Mg2+异常，从而启动动脉粥样硬化和血管痉挛［8］。（3）激活血小板，促进血栓形成：高Hcy可增加血小板黏附，促进血小板衍生生长因子的生成，激活Ⅴ、Ⅹ、Ⅻ因子，抑制tPA与其受体结合，从而干扰内皮纤溶活性［9］。

　　在蛋氨酸生物合成中作为辅助因子的B12只有甲基B12（甲钴胺）参与反应，甲钴胺的药物学作用可以通过加强Hcy转化为蛋氨酸的再甲基化过程来降低血浆Hcy水平。从理论上说甲钴胺降低Hcy的效果较B12（氰钴胺）强。我们的另一研究显示，联合应用甲钴胺与叶酸仅3～4周，使Hcy明显下降［10］。国内学者研究发现，无论是脑梗死还是正常老年人补充叶酸、维生素B12都有助于降低血Hcy，并且脑梗死组中的干预治疗组因脑梗死再次入院的人数低于非干预治疗组［11］。另有报道，联合应用叶酸、吡哆醇和钴胺素可使高Hcy患者颈动脉斑块面积逐年缩小，结合流行病学证据提示，血管病变患者Hcy水平应控制在9μmol/L以下［12］，一项对心血管成形术进行的前瞻性研究表明，随访6个月后，给予叶酸、维生素B6和维生素B12，治疗组Hcy水平显著下降，血管狭窄程度降低，再狭窄发生率也显著降低［13］。本研究对部分长期给予小剂量叶酸、甲钴胺干预的高Hcy患者随访2年后颈部血管超声提示颈动脉IMT厚度明显减少。也证实了长期叶酸、维生素B12干预高Hcy血症患者对其动脉硬化的改善。

　　总之，高Hcy血症与动脉硬化密切相关，叶酸、维生素B12的干预可能会减轻动脉粥样硬化，且服用叶酸、维生素B12安全有效、副作用少又经济，更适合我国国情，有临床推广价值，应引起临床医师的高度关注。

　　［参考文献］

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　　4  Willnek WA,Ludwing M,Lennarz M,et al.Highnormal serum homocysteine concentration are associated with an increased risk of early atherosclerotic carotid artery wall lesions in healthy subjects.J Hypertens,2000,18(4):42-47.

　　5  MC Quilian BM,Beilby JP,Nidorf M,et al.Hyperhomocysteinmia but not the C677T mutation of methylenetetro hydrofolate reductase is an independent risk determinant of carotid wall thickening.Circulation,1999,99:2383-2388.

　　6  Yoo JH,Chung CS,Kang SS.Relation of plasma homogysteine to cerebral infarction and cerebral atherosclerosis.Stroke,1995,29:2478-2483.

　　7  Durand P,Prost M,Loreau N,et al.Impaired homocysteine metabolic and atherothrombotic disease.Lab Invest,2001,81:645-672.

　　8  Tsai JC,Perrella MA,Yoshizumi M,et al.Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine.Proc Natl Acad Sci USA,1994,91:6369-6373.

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　　10  王荔，赵鸿平，李光来，等.脑梗死患者血清同型半胱氨酸水平及叶酸、甲钴胺的干预研究.中国药物与临床，2005，5（9）：666-668.

　　11  黄延焱，程梅芬.老年脑梗死患者血同型半胱氨酸水平调查及干预治疗.实用老年医学，2001，15（3）：144-147.

　　12  Hackam DG,Peterson JC,Spence JD.What level of plasma homocysteine shoud be treated?Effects of vitamin therapy on progression of carotid atherosclerosis in patients with homocysteine level above and below 14μmol/L.Am J Hypertens,2000,13:105-110.

　　13  Schnyder G,Roffi M,Pin R,et al.Decreased rate of coronary stenosis after lowering of plasma homocysteine levels.N Eng1 J Med,2001,345:1593-1600.

　　(编辑：陈  沁)

　　基金项目：山西省教育厅高校科技研究开发项目（编号：20010013）

　　作者单位： 030001 山西太原，山西医科大学第二医院神经内科