三联5日疗法根除幽门螺杆菌感染的临床疗效观察

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   ［摘要］  目的  观察以雷贝拉唑（Rabeprazole，R）、奥美拉唑（Omeprazole，O）、泮托拉唑（Pantoprazole，P）为基础的三联5日疗法治疗幽门螺杆菌（H.pylori）感染的疗效。方法  270例伴幽门螺杆菌感染的消化性溃疡及糜烂性胃炎患者，随机分为6组，进行三联5日疗法。选用雷贝拉唑10 mg/奥美拉唑20 mg/泮托拉唑40 mg，分别配伍克拉霉素（Clarithromycin，C）500 mg、呋喃唑酮（Furazolidone，F）100 mg（5dRCF组、5dOCF组、5dPCF组）及阿莫西林（Amoxicillin,A）1 g、呋喃唑酮100 mg（5dRAF组、5dOAF组、5dPAF组）,均为每天2次口服。用药结束后28天复查胃镜、14C呼气试验及病理检查，了解6组H.pylori根除率、药物副作用及溃疡、糜烂愈合情况。 结果  H.pylori根除率：（1）ITT分析：5dRCF组73.33%，5dRAF组75.56%，均优于5dOCF组（53.33%）、5dPCF组（48.89%）、5dOAF组（55.56%）及5dPAF组（53.33%），P＜0.05；（2）PP分析：5dRCF组91.67%，5dRAF组91.89%，均优于5dOCF组（64.86%）、5dPCF组（57.89%）、5dOAF组（71.43%）及5dPAF组（63.16%），P＜0.05；ITT分析及PP分析5dRCF组、5dRAF组之间差异均无显著性。6组副作用均少见。6组溃疡及糜烂愈合情况均较好，P＞0.25。结论  以雷贝拉唑为基础的短程5日疗法治疗幽门螺杆菌感染疗效确定，根除率高、副作用小，是有前途的根除H.pylori的方法。

    ［关键词］  幽门螺杆菌；雷贝拉唑；5日疗法

       A short fiveday PPIbased triple therapy for Helicobacter pylori infection

    WANG Fen,SHEN Shourong, XU Canxia, et al.Department of Gastroenterology, the Third Xiangya Hospital, Central South University,Changsha 410013,China

    ［Abstract］  Objective  To evaluate the efficacy of a 5day rabeprazole，omeprazole，pantoprazolebased triple therapy for Helicobacter pylori（H.pylori） infection.

    Methods  270 H.pyloripositive patients with peptic ulcer or erosive gastritis were selected. The patients were randomized into six groups and were assigned to a 5day triple therapy, consisting of rabeprazole（R） 10mg, omeprazole（O） 20mg, pantoprazole（P） 40mg twice daily, combined with clarithromycin（C） 500mg, amoxicillin（A） 1000mg and furazolidone（F） 100mg twice daily. H.pylori status was checked by rapid urease test or 14C urea breath test and histology before and 4 weeks after treatment.

    Results  The eradication rate of H.pylori for patients under 5day RCF,OCF,PCF and 5day RAF,OAF,PAF treatment were 73.33%,53.33%,48.89% and 75.56%,55.56%,53.33% with intention to treat analysis, were 91.67%,64.86%,57.89% and 91.89%,71.43%,63.16% with per protocol analysis （rabeprazole vs omeprazole and pantoprazole comparisons significant,P＜0.05）. The ulcer and erosion healing rate were great（comparisons not significant,P＞0.25）. No major sideeffects were reported.

    Conclusion  Fiveday rabeprazolebased triple therapy for Helicobacter pylori infection is an effective treatment with the advantages of excellent patient acceptability and compliance.

    ［Key words］  Helicobacter pylori；rabeprazole；fiveday therapy

    近年来,临床上在针对幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）感染的根治方案中，因抑酸程度、患者依从性、H.pylori对抗生素的耐药等方面的原因导致治疗失败的情况越来越普遍，PPI+阿莫西林+克拉霉素（或联合甲硝唑）疗法的H.pylori根除率普遍有所下降，给临床治疗带来很大困扰。本研究旨在寻求一种理想，并且在中国人群中实用的根除H.pylori的高效率短程疗法。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  共入选2003年10月～2005年2月经胃镜确诊为良性消化性溃疡或糜烂性胃炎患者270例，见表1。经H.pylori快速尿素酶试验或14C呼气试验及病理检查确诊为H.pylori阳性，随机分为6组（5dRCF组、5dOCF组、5dPCF组、5dRAF组、5dOAF组、5dPAF组），进行三联5日疗法，每组均为45例。

    1.2  方法

    1.2.1  给药方法  5dRCF组、5dOCF组、5dPCF组：分别给予雷贝拉唑10 mg/奥美拉唑20 mg/泮托拉唑40 mg，配伍克拉霉素500 mg及呋喃唑酮100 mg，均为每天2次口服，共5天，以后分别服用雷贝拉唑10 mg/奥美拉唑 20 mg/泮托拉唑 40 mg每日1次，总疗程共23天。5dRAF组、5dOAF组、5dPAF组：分别予雷贝拉唑10 mg/奥美拉唑 20 mg/泮托拉唑 40 mg，配伍阿莫西林1 g及呋喃唑酮100 mg，均为每天2次口服，共5天，以后服药方法同前。表1  6组患者一般资料  注：GU为胃溃疡，DU为十二指肠球部溃疡

    1.2.2  监测参数  用药期间随访患者有无药物副作用；用药结束后28天复查胃镜检查了解溃疡及糜烂愈合情况，并行14C呼气试验及病理检查，均为阴性，为H.pylori根除，并计算根除率。根除率分别用意愿分析（ITT）和按方案分析（PP）进行评估。ITT分析，包括所有入选的患者，随访失败的患者与未做病理检查的患者被认为是治疗失败。PP分析，随访失败的患者、未做病理检查的及服药依从性低的患者被剔除。

    1.2.3  统计学方法  均使用SPSS 11.0版统计软件包进行处理。H.pylori根除率、不良反应发生率、溃疡及糜烂愈合率比较均用χ2检验，P<0.05认为差异有显著性。

    2  结果

    2.1  两组根除率比较

    2.1.1  ITT分析  包括所有270例患者，5dRCF组73.33%（33/45），5dOCF组53.33%（24/45），5dPCF组48.89%（22/45），5dRAF组75.56%（34/45），5dOAF组55.56%（25/45），5dPAF组53.33%（24/45）。5dRCF组、5dRAF组H.pylori根除率显著高于5dOCF组、5dPCF组、5dOAF组与5dPAF组，P＜0.05；5dRCF组、5dRAF组之间H.pylori根除率差异无显著性，P＞0.25（见图1）。

    2.1.2  PP分析  包括221例患者（6组共有19例随访时拒绝复查，列为失访，共有20例复查时因为拒绝或其他原因未做病理检查，另有10例患者依从性低、服药不规则或自行停药，均从PP分析中剔除），5dRCF组91.67%（33/36），5dOCF组64.86%（24/37），5dPCF组57.89%（22/38），5dRAF组91.89%（34/37）,5dOAF组71.43%（25/35），5dPAF组63.16%（24/38），5dRCF组、5dRAF组H.pylori根除率显著高于5dOCF组、5dPCF组、5dOAF组与5dPAF组，P＜0.05；5dRCF组、5dRAF组之间H.pylori根除率差异无显著性（P＞0.25）,见图2。

    2.2  溃疡及糜烂愈合率比较   6组溃疡及糜烂愈合率比较，差异无显著性，（P＞0.25），见表2。表2  6组溃疡及糜烂愈合率比较

   2.3  不良反应发生率比较  6组不良反应发生率比较差异无显著性（P＞0.05），见表3。表3  6组不良反应发生率比较

    3  讨论

    我们在前阶段的研究中已证实［1］以雷贝拉唑为基础的联合克拉霉素及呋喃唑酮的短程5日疗法抗H.pylori感染的根除率高，较之7日疗法副作用更小，进一步提高了抗H.pylori治疗的依从性。在国内外已有的文献报道中5日疗法的H.pylori根除率为：三联疗法84.3%［2］,四联疗法PP分析为86.7%及96%,ITT分析为80.0%及91%［3，4］，与7日疗法比较差异无显著性。台湾地区比较了3日疗法与7日疗法疗效，PP分析其H.pylori根除率分别为84.0%与90.5%,差异无显著性［5］。说明在合理选择PPI及抗生素的基础上，短程疗法疗效确定；且疗程越短，服药依从性越高，更有利于减少H.pylori耐药性的发生。本研究在前阶段研究基础上，进一步以不同的PPI分别配伍两种不同的抗生素，进行对照观察，旨在寻求一种在中国人群中实用的高效率的根除H.pylori的短程疗法。

    体内外试验已证实，PPI具有杀灭Hp的作用，且以雷贝拉唑为最强。不同的PPI与H+-K+-ATP酶的结合部位的选择性不同，这些差别直接影响到它们的起效时间和持久性，雷贝拉唑结合靶点最多，故其作用最快、最持久［6］。PPI活化速度也不同，雷贝拉唑给药5 min后即可完全抑制H+-K+-ATP酶，奥美拉唑与兰索拉唑需要30 min，而泮托拉唑需要45 min［7］。此外，在药物动力学中，雷贝拉唑的最突出之处是与其他PPI的代谢不同，其他PPI主要是被CYP2C19和CYP3A4代谢，其次是经过结合酶结合代谢。而雷贝拉唑的代谢主要通过非酶途径，即通过与葡萄糖醛酸结合和形成硫醚酸后经尿排泄，仅少量经CYP2C19和3A4代谢为去甲雷贝拉唑和砜类代谢物排出体外，与CYP2C19和CYP3A4的诱导剂（如利福平类抗生素）无临床意义上的相互作用［8］。因此雷贝拉唑是较理想的5日疗法的抑酸药物。

    近年来，亚洲地区PPI+阿莫西林+克拉霉素（或联合甲硝唑）疗法对H.pylori的根除率普遍有所下降，与H.pylori耐药有关［9～11］。Stone 等［12］首次报道了在H.pylori 23s rRNA基因中2143位点上A→G的突变可以诱发H.pylori对大环内酯类（即克拉霉素）耐药。Versalovic等［13］亦有进一步的发现。耐药株的产生目前认为有3种倾向：（1）克拉霉素治疗过程中克拉霉素敏感株突变；（2）与克拉霉素敏感株完全不同，克拉霉素耐药株的出现与既往是否用过克拉霉素无关，治疗失败的原因为初始即为克拉霉素耐药与克拉霉素敏感株的混合感染，克拉霉素的应用只是使耐药株选择生存下来的因素；（3）遗传物质的水平传递产生克拉霉素敏感株。研究发现，H.pylori对甲硝唑的耐药率也是比较高的，在法国大约25%［14］，在发展中国家或发达国家的移民人口中这个比率还要高，可能与过去经常用其治疗厌氧菌或寄生虫感染有关。已有研究证明H.pylori在体内接触过甲硝唑之后容易产生耐药性［15］。Goodwin等［16］曾证明，H.pylori对甲硝唑耐药是由于编码氧不敏感型NADPH硝基还原酶的rdxA基因的突变失活有关，从而使甲硝唑转化成具直接杀菌作用的活性代谢产物减少，出现耐药。

    本研究选用对H.pylori耐药报道少见的呋喃唑酮进行５日抗H.pylori治疗，在研究中同时给患者做H.pylori培养加药物敏感试验，发现H.pylori对呋喃唑酮耐药率很低。本研究结果表明，雷贝拉唑联合呋喃唑酮及克拉霉素/阿莫西林进行５日抗H.pylori治疗疗效肯定，根除率高，且不影响消化性溃疡的愈合。该方案副作用小，较之７日疗法，更易于被患者接受，进一步提高了抗H.pylori治疗的依从性。在临床工作中我们还观察到，对于一些治疗H.pylori失败的患者（如克拉霉素耐药）,将ＰＰＩ更换为雷贝拉唑，根据药物敏感实验更换抗生素（如抗生素选用呋喃唑酮）后，仍能达到根治的目的，说明雷贝拉唑、呋喃唑酮的联合应用可望解决目前H.pylori耐药导致根除率下降的问题。

    ［参考文献］

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    *基金项目：湖南省卫生厅科研基金项目（编号：B-2004-072）

    作者单位： 410013 湖南长沙，中南大学湘雅三医院消化科（△通讯作者）

　  （编辑：巨  杨）