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【摘要】 目的 探讨慢性阻塞性肺疾病（COPD）病人的皮质激素水平及皮质激素在稳定期COPD 病人的应用。方法 200例年龄65～86岁的Ⅲ期、Ⅳ期COPD住院病人随机分为治疗组和对照组，分析皮质激素治疗前后的各项临床资料的变化。结果 治疗前COPD病人的皮质激素水平明显低于正常对照组，这在Ⅳ期COPD病人中更为明显。予以强的松10 mg/d治疗后病人的生活质量（饮食、体重、呼吸困难的主观感觉、6 min平地步行距离）明显改善，急性发作次数减少，肺功能无明显变化。结论 重度和极重度的老年COPD病人应根据病人的皮质醇水平予以小剂量皮质激素维持治疗。
【关键词】 慢性阻塞性肺疾病;皮质激素;治疗
The level of serum corticosteroid and application of corticosteroid in stable COPD patients
TANG Ji-hong，GU Zong-yuan，WANG Lei，et al.Department of Respiratory Medicine，Putuo Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200062，China
［Abstract］ Objective To explore the level of serum corticosteroid and application of corticosteroid in stable COPD patients.Methods Two-hundred cases ranging from 65～85 ages were included in the study.All were in stage Ⅲ、Ⅳ.Results The level of corticosteroid was lower in all of patients，the level was much lower in stage Ⅳ patients than that in stage Ⅲ patients.Seventy-five cases treated with 10mg steroid per day and 66 cases without application of steroid were followed for 6 months.The patients treated with steroid had better healthy status including nutrition，body weight，the feeling of dyspnea and the distance of 6 minutes walking.The recurrence was much less in the group with steroid treatment.However，there was no significant difference of lung function tested by spirometry.Conclusion Old，severe and very severe COPD patients with lower level of corticosterioid should be treated with low dose steroid.
［Key words］ chronic obstrutive pulmaoary disease；corticosteroid；treat
慢性阻塞性肺疾病（COPD）在全球发病率和死亡率约位居第四，并有上升的趋势，成为全球性的难题。然而，征服COPD的努力从未停止过，2006年12月13日出版的国际COPD联盟（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）最新的COPD定义是：COPD是可预防的、可治疗的疾病，伴有一些明显的肺外征象，肺外症状与病人的严重程度密切相关。其肺部的病变特征是气道不完全可逆的气流受限，气流受限通常呈进行型加重，伴有肺部对有害颗粒和气体的异常炎症［1］。从这个定义可以看出医学工作者的信心。从指南推荐的治疗方案可以看出治疗方案尚需不断的改进，尤其在皮质激素的使用上留下了许多问题。对于吸入性激素的使用已得到普遍的认可，并被推荐用于Ⅲ期、Ⅳ期联合长效β受体激动剂的治疗。对于全身应用皮质激素，急性发作期病人推荐使用皮质激素30～40 mg约7～10天。然而，在稳定期，口服皮质激素由于公认的副作用而被普遍质疑。尽管GOLD方案反对长期用皮质醇激素治疗，理由是皮质醇激素的应用的全身副作用，但在临床实践中可见到稳定期病人皮质功能受损，笔者提出生理剂量皮质醇应用可能有助于稳定期COPD的维持。本文分别观察了老年重度（Ⅲ期）和极重度（Ⅳ期）COPD病人稳定期皮质醇激素水平及口服皮质醇对病人生活质量及急性发作频率的影响，提出重度COPD病人应根据病人皮质醇水平，予以小剂量皮质醇维持治疗。
1 对象与方法
1.1 研究对象 2006年1～6月在上海中医药大学附属普陀医院的门诊及住院病人，根据GOLD标准Ⅲ期:FEV1/FVC<0.70，FEV1<50%预计值；Ⅳ期:FEV1/FVC<0.70，FEV1<30%预计值或FEV1<50%预计值伴有慢性肺功能衰竭。
1.2 方法 对符合Ⅲ期、Ⅳ期病人200例随机分成2组，一组予以小剂量强的松（10 mg/d），另一组予以安慰剂Vit C 0.1 g/d，全部病人都予以口服β2受体激动剂，吸入β2受体激动剂（喘乐宁）及吸入皮质激素（必可酮），随访观察半年，最后完成观察例数141例，年龄分布65～85岁，中位数76岁，男98例，女43例，其中小剂量皮质醇激素治疗组75例，非小剂量皮质醇治疗组66例，观察期间死亡8例（均为Ⅳ期病人，3例为治疗组病人，5例为对照组病人）。急性恶化发作期间两组病人都使用甲基强的松龙（40 mg/d），对照组在病情控制后10天内停用皮质醇。
1.3 检测方法 （1）血浆皮质醇测定采用放免法（中国同位素公司试剂盒）。（2）肺功能测定采用Cosmed肺功能仪侧定。
1.4 统计学方法 实验结果以均数±标准差(x±s)表示，组间计量资料采用t检验。
2 结果
2.1 小剂量皮质醇激素治疗前情况 小剂量皮质醇激素治疗前，Ⅲ期COPD病人血皮质醇水平为（54.9±40.8）ng/ml，Ⅳ期病人为（32.1±33.7）ng/ml，均明显低于正常对照组（78.3±40.2）ng/ml（P值分别=0.021、0.004）；而且Ⅳ期COPD病人血皮质醇水平较Ⅲ期病人也显著降低（P=0.037）。
2.2 生活质量（饮食、体重、呼吸困难的主观感觉、6 min平地步行距离）的观察（症状改善为3分，无变化为2分，症状恶化为1分） 通过询问、填表，发现治疗组Ⅲ期、Ⅳ期COPD病人饮食、体重、呼吸困难较对照组明显改善（饮食P=0.039，体重P=0.048，呼吸困难P=0.015），见图1。6 min平地步行距离治疗后Ⅲ期、Ⅳ期病人均有一定程度的改善，与对照组相比，其步行距离改善程度有明显差异（P=0.013、P=0.028）。
2.3 急性发作恶化频率的比较 随访观察半年中，小剂量皮质激素治疗后Ⅲ期病人急性发作次数为0.61±0.63、Ⅳ期病人急性发作次数为1.16±0.88，Ⅲ期、Ⅳ期病人对照组分别为0.82±0.65，1.82±0.74。可以看到Ⅲ期、Ⅳ期治疗组病人急性发作次数较对照组明显减少（P值分别为0.045、0.021）。
2.4 肺功能 全部Ⅲ期病人及部分Ⅳ期病人半年后复查肺功能，治疗组及对照组FEV1/FVC、FEV1均无明显差异。
3 讨论
根据上述观察，稳定期老年重度和极重度COPD病人有明显的皮质醇水平低下，并与病期相关，Ⅳ期病人皮质醇水平明显低于Ⅲ期病人。小剂量强的松（10 mg/d）治疗老年重度COPD病人，能明显改善病人的食欲，减轻呼吸困难，增加体重及体力，急性发作频率比对照组减少，但肺功能治疗组与对照组比较差异无统计学意义。观察期间未见明显的皮质激素引起的副作用，如糖尿病、精神症状、高血压、骨质疏松等。
COPD病人皮质醇水平低下已有报道，国内早在1997年就有报道提示COPD病人血清皮质醇水平低于正常人，岳玲观察50例COPD急性发作期病人，发现有血清皮质醇的严重下降，然而并未观察稳定期病人［2］。但皮质醇水平低下的程度与COPD分期的关系并不明确，也有报道COPD病人应用外源性大剂量皮质激素治疗后的皮质功能低下［3］。本研究发现皮质醇水平在Ⅳ期病人低于Ⅲ期病人。COPD病人皮质功能低下可能是COPD缺氧造成垂体-肾上腺皮质损害引起的结果，而低下的皮质功能又可以促进COPD的发展。皮质激素具有强大的生理功能如抑制感染性和非感染性炎症、抗过敏、抗休克、增加心血管系统对肾上腺能的反应性等。Korn于1998年观察了支气管黏膜糖皮质激素受体水平，提示COPD病人的基础水平低下，糖皮质激素治疗可上调皮质激素受体的表达［4］。垂体和肾上腺都是缺氧敏感器官，即使在稳定期，病人的血氧浓度无明显改变，皮质功能仍不能有效恢复。因此纠正肾上腺皮质功能，利用外源性皮质激素长期替代治疗，应该成为COPD的治疗内容之一。
事实上，外源性皮质激素全身治疗由来已久［5～8］，应用皮质激素的主要依据是抗炎作用，在急性发作期，外源性皮质激素的应用取得了良好的效果，多项研究发现，短期大量应用皮质激素能明显改善病情。指南根据已有的结果推荐在急性发作期使用强的松30～40 mg/d，疗程7～10天。然而在稳定期长期使用糖皮质激素的报道并不多，仅有的两篇报道主要观察了肺功能的变化［9，10］，但治疗组未发现有明显的改善，由于公认的激素副作用，因而指南不推荐在稳定期病人长期应用激素。但是在临床实践中我们注意到，部分稳定期病人主动口服激素或者含激素药物，表明激素的客观疗效确切，只是在激素应用的剂量、疗程尚有待于进一步的探讨。在一项对比口服和埋植于肌肉的皮质激素的试验中，对皮质激素有反应的病人应用泵维持无明显治疗意义。而口服强的松30 mg/d可以促进肺功能（FEV1、FVC和IC分别增加100、320和150 ml）［11］。
COPD也是支气管的慢性炎症，吸入糖皮质激素也可以起到抑制炎症的作用，用于治疗COPD。但是吸入皮质激素的治疗效果远远低于哮喘，吸入皮质激素不能有效治疗COPD的病理机制可能与吸烟等因素有关，有害气体抑制了皮质激素受体核转位和COPD组胺酸脱乙酰化酶活性［12］。COPD病人根据对吸入性皮质激素的治疗反应可分为激素反应组和激素无反应组，往往与气道狭窄的不可逆性相关［13］。吸入性皮质激素和长效β2激动剂由相互促进作用，皮质激素提高β-肾上腺受体的表达；而长效β2受体激动剂可以通过加速皮质激素受体核转位，促进皮质激素诱导基因的转录和表达，从而增强皮质醇的抗炎效应［14］。
COPD稳定期治疗应该是根据病人的病情，采用个性化的治疗方案，目标是提高生活质量，减少症状和并发症，根据分级治疗原则，Ⅲ期和Ⅳ期病人反复发作在使用长效支气管扩张剂的基础上，加用吸入性皮质激素。吸入皮质激素，可明显减少恶化次数，从而改善健康状态，降低死亡率。吸入皮质激素和β2受体激动剂联合应用疗效更明显。吸入性皮质激素对COPD的副作用也有不少报道［15］。
糖皮质激素副作用与剂量有关，新的研究表明，当强的松剂量超过25 mg/d，而且是近年服用，才与急性心梗诱发有关，停药后这种危险因素就会消失，COPD急性发作，使用大剂量皮质激素可能诱发心梗［16］。也有研究表明，口服皮质激素增加住院的几率和提高死亡率。但小剂量皮质激素副作用明显降低。长期小剂量皮质激素治疗COPD的利弊需在更大样本及多中心证实，为COPD的个性化治疗及改善健康状况提供证据。
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作者单位：200062 上海，上海中医药大学附属普陀医院呼吸内科