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【摘要】 目的 研究来氟米特及甲氨蝶呤联合运用对早期严重类风湿关节炎临床症状，特别是对关节损害的作用。方法 108例早期严重类风湿关节炎患者随机分为来氟米特组、来氟米特+甲氨蝶呤组及来氟米特+羟氯喹组，治疗前作相应的临床、实验室及影像学检查，以来氟米特30 mg/d，连续2天后改为20 mg/d，甲氨蝶呤10 mg/w，羟氯喹400 mg/d治疗12个月后，再评价患者临床、实验室及影像学的改变。结果 来氟米特组、来氟米特+甲氨蝶呤组及来氟米特+羟氯喹组治疗12个月后，关节疼痛数明显减少，关节肿胀亦得到明显改善，晨僵时间显著缩短，其中尤以来氟米特+甲氨蝶呤效果明显。关节侵蚀及Larsen-Dale积分在来氟米特+甲氨蝶呤组改善亦较其他两组显著。但血沉及C反应蛋白改变不显著。结论 来氟米特及甲氨蝶呤联合运用对早期类风湿关节炎的临床症状及关节损害的改善具有明显的效果［1］。
【关键词】 关节炎，类风湿；来氟米特；甲氨蝶呤；羟氯喹
Efficacy of leflunomide and methotrexate in patients with early severe rheumatoid arthritis
HUANG Sheng，LUO Fu-zhang，ZENG Jian，et al.The Affiliated Nanhai Hospital of Southern Medical University，Foshan 528200，China
［Abstract］ Objective To study the combination therapies of leflunomide and methotrexate in patients with early severe rheumatoid arthritis.Methods One hundred and eight patients with early severe rheumatoid arthritis were divided into three groups:leflunomide group，leflunomide and methotrexate group，leflunomide and hydroxychloroquine group.The results of clinical，laboratory and radiographic evidence were evaluated before treatment，patients were treated with leflunomide 30 mg/d for 2 days，then changed to 20 mg/d，methotreate 10 mg/week and hydroxychloroquine 400 mg/d respectively.The effects of treatment were evaluated again after 12 months.Results After treatment for 12 months，the numbers of swollen joints and duration of morning stiffness were improved significantly，especially in the therapies with leflunomide and methotrexate group.The similar results of the radiographic evidence were also observed in the leflunomide and methotrexate group.However，the differences between ESR and CRP were not significant in three groups.Conclusion The combination uses of leflunomide and methotrexate is a effective method treating the early severe rheumatoid arthritis.
［Key words］ arthritis rheumatoid；leflunomide；methotrexate；hydroxychloroquine
成人类风湿关节炎（RA）的发病率约为1%，其进行性的关节损害、关节功能的改变及生活质量的降低严重威胁患者的健康［1］。因此，早期积极治疗类风湿关节炎，特别是及早使用缓解疾病类抗风湿类药（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）已成为人们的共识。对早期严重类风湿关节炎联合运用DMARDs类药被证明是有效而且相当安全的［2］。其中，甲氨蝶呤及羟氯喹在治疗类风湿关节炎中最为常用，而且常常被联合使用。关节损害的影像学改变是重要的评价指标，任何一种或联合的DMARD类药物，其疗效必须通过是否减缓了或阻止了关节的进行性破坏而得以确认。来氟米特是近年来治疗RA的一种新的DMARD药物，本文将探讨其与甲氨蝶呤联合运用对早期严重类风湿关节炎的临床及影像学的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集从2004年1月～2006年1月来我院就诊的18岁以上的类风湿关节炎患者108例，其中男29例，女79例，全部符合1987年ARA关于类风湿关节炎诊断标准。患病时间不超过3年，在就诊前从未服用免疫抑制类药物，其严重程度及预后至少满足下面标准中的3条：（1）6个或6个以上的关节肿胀及关节疼痛；（2）C-反应蛋白>2.0 mg/dl；（3）类风湿因子阳性；（4）至少有一个以上的关节侵蚀的影像学改变。
1.2 排除标准 患病3年以上者；现在正服用或以前曾服用过DMARD或其他免疫抑制剂者；70岁以上患者；肝肾功能受损者；高钾血症及白细胞减少者；收缩压>160 mm Hg或舒张压>95 mm Hg者；慢性感染性疾病患者。
1.3 服用激素情况 激素服用量每天不得超过10 mg，NSAIDs类药不得超过其推荐的最大剂量。入选4周前及入选后不得关节内注射激素类药物。
1.4 方法
1.4.1 观察指标 所有患者观察记录治疗前后的临床指标、实验室指标和影像学检查指标。临床指标包括关节肿胀数、关节压痛数及晨僵时间；实验室指标包括血沉和C反应蛋白。所有患者均摄手及脚的正侧位片，在治疗开始及治疗12个月后各做一次影像学检查，共包括手、脚32个关节。按照Larsen-Dale方法进行评分：每个关节均与标准参考的X线片进行比较，并由有经验的放射科医生作出关节受损的评分：0分（正常）和5分（毁坏性改变）。腕关节受累乘以5的加权，32个关节积分在0～200分。
1.4.2 分组情况 所有患者被随机分为3组，来氟米特组、来氟米特及甲氨蝶呤组、来氟米特及羟氯喹组。按以下方法进行治疗：（1）来氟米特30 mg/d，连续2天后改为20 mg/d；（2）甲氨蝶呤10 mg/w；（3）羟氯喹400 mg/d。临床症状的控制可用止痛药及激素治疗，激素的量不得超过10 mg/d。并于治疗1，2，3，6，9及12个月进行评价。
1.4.3 安全监测 每个患者每次就诊时做血常规、肝肾功能及电解质、ESR/CRP的检测。若白细胞<4×109/L，减少来氟米特或甲氨蝶呤的剂量。若白细胞持续<4×109/L，停用来氟米特或甲氨蝶呤。
1.5 统计学方法 所有结果均采用SPSS 10.0进行统计分析，计数资料采用χ2检验，组间比较采用单因素方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
患者的治疗结果见表1～4。三组患者在年龄、性别及发病时间均没有明显的区别（P>0.05），晨僵时间、关节肿胀及压痛数等临床表现差异亦无统计学意义。其中来氟米特组及来氟米特+羟氯喹组合用激素来控制症状者稍高于来氟米特+甲氨蝶呤组，但三组在合用NSAIDS类药物上差异无统计学意义。
治疗12个月后，三组在临床上均有明显疗效，来氟米特+甲氨蝶呤组在晨僵、关节肿胀数及压痛数明显优于其余两组，来氟米特+羟氯喹组在关节肿胀及压痛上的疗效与单独使用来氟米特组差异无统计学意义，但晨僵时间却得到了较好的改善。尽管如此，三组在血沉及C反应蛋白上治疗前后的变化不大。
三组在治疗后Larsen-Dale积分均有明显的改善，P<0.01；但来氟米特+甲氨蝶呤组在患者的影像学方面改善明显优于来氟米特组及来氟米特+羟氯喹组，P<0.01。表1 治疗前患者的一般情况表2 治疗12个月后主要临床观察指标的变化表3 治疗后的影像学积分 注：与其余两组相比，*P<0.01
三组治疗后最常见的不良反应为胃肠道症状，在来氟米特+甲氨蝶呤组中尤为明显（P<0.01）；在骨髓抑制方面来氟米特+甲氨蝶呤组亦同样重于其余两组。另外，在治疗2个月后，来氟米特+甲氨蝶呤组有2例患者出现肝功能异常，经过护肝治疗及减少甲氨蝶呤剂量后肝功能得到恢复。其余如皮疹、感染及视力下降等均为一过性表现，治疗或减量后很快痊愈，无一例终止治疗。
3 讨论
类风湿关节炎是以关节滑膜侵蚀性炎症为主要特征的一种自身免疫性疾病，未经治疗或系统治疗的患者2年致残率近50%。早期使用改善病情类药物对患者症状的改善及延缓关节的破坏具有重要作用。其中，甲氨蝶呤是被认为有效的改善病情类药物，但对骨关节的保护方面目前还缺乏相应的证据［3］。来氟米特是一种新型的相对低毒的免疫调节剂，其活性代谢A77 1726通过抑制线粒体中二氢乳清酸脱氢酶的活性，选择性地阻断嘧啶的从头合成途径，从而干扰嘧啶代谢，阻断T细胞和B细胞增残，减少免疫球蛋白的生成［4］。因此，来氟米特在免疫性疾病，特别是类风湿关节炎得到了广泛的运用［5］，近年在狼疮性肾炎的治疗据报道也有较好的效果。左川［6］等研究认为，来氟米特对RA的治疗，在临床症状改善方面优于MTX，而且并无明显的毒副作用。
目前，类风湿关节的治疗变得越来越积极，提倡早期即应积极处理，特别是早期联合使用DMARDS。使类风湿关节炎的临床症状改善得到了很大的提高。国内杨德才［7］等研究认为，来氟米特联合甲氨蝶呤，其疗效优于单独使用来氟米特，但在胃肠道反应及肝脏毒性方面更严重。在关节的影像学改变方面国内外的研究甚少。我们的研究表明，对早期严重的类风湿关节炎患者，来氟米特与甲氨蝶呤联合使用在类风湿关节炎临床症状，诸如关节肿胀数、关节压痛数及晨僵的改善上均明显优于单独使用来氟米特，特别是在关节破坏及侵蚀方面，比来氟米特及羟氯喹的疗效有显著的提高。虽然胃肠道反应及骨髓抑制相对严重，但经调整剂量及相应治疗后，均能得到明显的好转。另外，我们研究还发现，来氟米特及与其他DMARDS联用，对类风湿关节炎的实验室指标改善并不明显。
关节破坏的影像学改变是RA活动的最重要的指标之一，特别在RA的预后方面具有无法取代的地位。因此，延缓或阻止关节的进行性破坏，对减少RA的致残率，改善患者的生活质量具有重大作用。我们的初步研究认为，来氟米特联合甲氨蝶呤，不仅对类风湿关节炎的临床症状有较好的疗效，更重要的是，在改善关节破坏方面亦有较好的效果。
【参考文献】
1 Harris ED Jr.Rheumatoid arthritis.Pathophysiology and implications for therapy.N Engl J Med，1990，322:1277-1289.
2 Egsmose C，Lund B，Borg G，et al.Patients with rheumatoid arthritis benefit from early 2nd line therapy:5-year follow-up of a prospective double blind controlled study.J Rheumatol，1995，22:2208-2213.
3 Kremer JM.Rational use of new and existing disease modifying agents in rheumatoid arthritis.Ann Intern Med，2001，134（8）:695-706.
4 Meceli T，Richard C，Dougados M.Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis.Expert Opion Pharmacother，2003，4（6）:987-997.
5 Kalden JR，Smolen JS，Emery Y，et al.Leflunomide in combination therapy.J Rheumatol，2004，71:25-30.
6 左川，杨南萍，王忠明.来氟米特与甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的临床对照研究.临床内科杂志，2004，21（3）：210-211.
7 杨德才，郑新春，王光辉，等.来氟米特与甲氨蝶呤联合用药治疗类风湿关节炎的疗效.中国新药与临床杂志，2004，23（1）：24-27.
（编辑：乔 雨）
作者单位：528200 广东佛山，南方医科大学附属南海医院