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【关键词】 降压
众多高血压动物实验和高血压病人离体血管研究结果一致证明，血管重塑与高血压的发生、发展，乃至靶器官损害及预后息息相关，而某些降压药物在有效降低血压的同时确能阻止或逆转血管重塑的病理过程［1］。但由于降压相关大规模临床试验对血管保护作用的评价尚无直观替代指标，故对药物治疗预后终点的改善均解释为单一血压下降的结果，而对血压下降所不能解释的获益深究不多。众所周知，高血压最大的危害是造成机体靶器官损害和由此引发的高事件发生率。因此，降压治疗的最终目的是保护靶器官和改善病人预后。以往高血压防治多强调血压水平，并把它作为决定是否治疗和如何治疗的唯一依据。2007年ESH/ESC高血压指南在强调降压达标的同时，亦充分强调了高血压的诊断和治疗必须考虑总体心血管危险，更加强调识别靶器官损害和针对疾病不同阶段合理施治的重要性［2］。鉴于高血压血管重塑与其靶器官损害及预后密切相关，有必要对血管重塑及其药物干预的结果进行重新评价，进而在肯定降压达标获益的前提下，正视某些药物独特的心血管保护作用并制定出更加优化的降压治疗方案。
1 高血压血管重塑的危害
血管在一定条件下其结构和功能发生相适应的变化被称为血管重塑，此概念的提出推翻了以往认为高血压血管病变仅为小动脉平滑肌细胞单一增生的观点。血管重塑可发生于大动脉、小动脉、微动脉和毛细血管，但其典型的血管重塑多发生于内径为70～350μm的小动脉，且以内向性营养佳良型重塑为特征［3］。 动物和人离体血管实验一再证明，高血压血管壁的结构、力学特点和功能都发生了显著的病理改变，并与疾病的进程及其并发症密切相关。血管内皮功能障碍是心血管事件的可靠指标，高血压血管重塑常伴内皮功能障碍，但二者并非总是共存于疾病的所有不同阶段。新近有关轻度高血压临床研究显示［4］，所有入选病人100%发生了以壁/腔（m/r）比值增加为特征的血管重塑，但其中只有60%伴血管内皮功能障碍，而仅45%伴左心室肥大。由此可见，轻度高血压病人小动脉结构的病理改变是靶器官损害的首发标志，其至少早发于蛋白尿和左心室肥大。虽目前尚不能确定小动脉重塑先于高血压抑或高血压后致小动脉重塑，但小动脉重塑却与病人预后紧密相关。Rizzoni 等［5］ 新近观察到高血压病人10年心血管事件发生率与小血管m/r比值增高的关系最为密切，其明显大于血脂异常和糖尿病与事件的相关性。 虽大血管为动脉粥样硬化的好发部位，其重塑的特点为外向性肥厚型重塑，但高血压可加速这一病理过程。同时，由于血管壁弹性明显减弱和僵硬度显著增加可引发单纯性收缩期高血压。因此，心肌梗死和脑卒中等心血管事件亦随之大幅度增加［6］。 高血压微小血管（口径<40μm）和毛细血管亦可发生重塑，主要表现为组织内血管密度明显减少，即毛细血管稀疏（rarefaction），同时外周阻力明显增加。起初，rarefaction是功能性的，但随着高血压的进展，其逐渐转变为永久的结构性病理改变并参与心血管事件的发生与发展［7］。
2 不同降压药物逆转血管重塑的证据
近年来，不同降压药物逆转病人臀部皮下小动脉重塑的研究显示，血压水平控制相同的情况下，其逆转血管重塑和改善内皮功能的作用并不一致，分述如下。
2.1 肾素-血管紧张素系统阻断剂逆转血管重塑
有学者［8］用赖诺普利治疗高血压病人，与安慰剂相比，治疗组病人小动脉的m/r比值 明显下降和血管内皮功能明显改善。培哚普利和西拉普利亦能明显逆转高血压病人小动脉重塑和改善内皮功能［9，10］。Schiffrin等 ［11］用氯沙坦治疗高血压病人1年后，病人小动脉m/r比值显著下降和依赖内皮的血管松弛功能显著改善。除此，尚有坎地沙坦改善高血压病人血管内皮功能和缬沙坦增加病人血管顺应性的研究报告［12，13］。
2.2 钙通道阻滞剂逆转血管重塑
一项回顾性研究表明［14］，控释硝苯地平（nifedipine GITS）治疗高血压病人1 年后，与治疗前相比，病人臀部皮下血管的重塑和内皮功能均得到明显改善。另一类似研究亦证明［15］，拉西地平具有显著改善病人内皮依赖的血管松弛功能。
2.3 降压药物逆转血管重塑作用的比较 血压降幅相同的前提下，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂 （ARB）和钙通道阻滞剂（CCB）均可明显逆转自发性高血压大鼠小动脉血管重塑和改善内皮依赖的血管松弛功能，而β受体阻滞剂心得安和美托洛尔则无上述作用［16］。新一代β受体阻滞剂卡维地洛，除β受体阻滞功能外，尚具有较强的抗氧化作用，但也仅观察到其改善血管内皮功能的作用，而对血管重塑无任何逆转作用［17］。 西拉普利与阿替洛尔治疗高血压病人2年后，尽管两组血压水平下降相同，前者使重塑的血管明显逆转，而后者则无［10］。同样培哚普利与阿替洛尔逆转高血压血管重塑的研究也取得了前述相同的结果［9］。氯沙坦与阿替洛尔比较，前者显示出更强大的逆转血管重塑和改善内皮功能的优势［11］。控释硝苯地平和拉西地平的逆转血管重塑作用也显著优于阿替洛尔［14,15］。 另外，降压疗效十分肯定的利尿剂双氢克尿噻和血管扩张剂肼苯哒嗪,无论于实验动物还是高血压病人均未显见逆转血管重塑的作用［16］，但特殊类型利尿剂吲达帕胺则于动物实验表现出逆转血管重塑和改善内皮功能作用［18］。
3 大规模临床试验有关血管保护作用的启示
尽管目前尚无药物降压外心血管保护作用的直接证据，但近年相关的大规模临床试验结果确能提供某些药物与预后终点改善相关的重要启示。
氯沙坦干预高血压病人预后终点（LIFE）研究［19］，在校正了与阿替洛尔组微小的血压下降（-30.2 vs-29.1mmHg）差异后，氯沙坦在改善预后终点方面优于阿替洛尔（P<0.021），而对脑卒中和新发糖尿病的防治疗效则更明显优于阿替洛尔（P<0.001）。对此有学者认为氯沙坦的疗效优势有取巧之嫌，因阿替洛尔是β受体阻滞剂中疗效较弱者。但鉴于此结果与其前有关氯沙坦逆转血管重塑明显优于阿替洛尔的结果高度一致和前述心得安、美托洛尔和新一代β受体阻滞剂卡维地洛均无逆转血管重塑作用的事实，应对ARB与β受体阻滞剂于抗血管重塑及其潜在的心血管保护作用方面的差异加以重新认识。尽管ARB于上述预后终点方面存在优势，但其不否定β受体阻滞剂于心力衰竭和冠心病领域的疗效优势。亦有研究表明［20］ACEI在降低心血管事件方面优于噻嗪类利尿剂。
抗高血压预防心血管事件（ASCOT）研究［21］，在血压水平基本相同的前提下，新药组合（amlodipine +perindopril）与老药组合（atenolol+thizide）比较，其心血管事件发生率显著下降。对此以往解释为新药组合更能降低中心动脉压。综观前述不同药物逆转动物和人离体血管的研究结果，不难发现，与老药组不同，两新药恰均具有逆转血管重塑和保护内皮功能的优势。因此，在外周血压相同的情况下，药物有无逆转血管重塑作用恐与ASCOT预后差异相关。
4 思考与展望
综上所述，血管重塑于高血压动物模型和高血压病人普遍存在，干预研究显示某些药物确有逆转血管重塑和改善内皮功能的作用，同时，相关大规模临床试验预后结果亦提供了药物降压外心血管保护作用的启示。目前对降压治疗临床终点改善机制的分析歧义颇多，难成定论，究其原因，可能与下述因素有关：（1）临床试验多以复合终点作为评价预后的指标，而复合终点是药物总的干预结果，血管重塑仅为致事件因素之一，很难行针对性评价；（2）不同药物降压机制各异，针对同时存在的多个危险因素，其保护心血管作用的环节亦不相同，因此，某药物逆转血管重塑的效益很可能被另一药物其他环节的机制效益所掩盖；（3）逆转血管重塑，进而改善靶器官功能可能为漫长而艰难的过程，现有临床试验观察时限仅3～5年，此期限可能难以使药物逆转血管重塑的作用转化为预后终点的明显改善；（4）临床上尚无有关血管重塑直观而可靠的替代指标。
总之， 降压达标是减少心血管事件的关键手段，但同时众多证据亦表明降压本身并不能解决从危险因素到终点事件过程的所有问题，也不能明确解释降压药物所产生的全部心血管效益。因此，在确保血压达标的前提下，依据现有基础和临床的证据，结合病人具体的危险因素和疾病的不同发展阶段，探索出更为合理、更有针对性、更为有效的高血压治疗策略应为今后努力的方向。
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作者单位：315020 浙江宁波，宁波大学医学院附属医院心血管内科