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【摘要】 目的 讨论粘附分子对2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的影响。方法 收集85例已确诊的2型糖尿病患者，以彩色多普勒超声诊断仪检测患者双侧颈动脉壁厚度以及动脉粥样硬化程度。据颈动脉超声结果将患者分为四组即颈动脉正常组、颈动脉内膜增厚组、稳定斑块组、不稳定斑块组。检测血清胰岛素、胰岛素原、血管细胞间粘附分子-1、糖化血红蛋白、血脂系列、C反应蛋白及尿微量白蛋白。分析这些因素与颈动脉粥样硬化之间的关系。结果 4组间胰岛素、胰岛素原、糖化血红蛋白、体重指数、C反应蛋白、尿微量白蛋白均无明显差异；而颈动脉内膜增厚组、稳定斑块组、不稳定斑块组的年龄、甘油三酯、总胆固醇低密度脂蛋白、高密度脂蛋白及血管细胞间粘附分子-1明显高于颈动脉正常组。多元逐步回归分析结果显示患者的年龄、甘油三酯、低密度脂蛋白、血管细胞间粘附分子-1与颈动脉粥样硬化有相关性。结论 血管细胞间粘附分子-1浓度可能为糖尿病大血管病变的血清学标志物之一。
【关键词】 糖尿病；颈动脉粥样硬化；血管细胞间粘附分子-1
［Abstract］ Objective To discuss the influence of adhesion molecule on type 2 diabetes. Methods 85 cases of type 2 diabetes were selected and examined their arterial wall thickness and local atherosclerosis in the carotid arteries (CAs) by B-mode ultrasonography of CAs. According to the results of B-mode ultrasonography, 110 cases were disparted for four groups: carotid arteries normal, carotid arteries incrassation, stabilization plaque and unstabilization plaque. Limosis serum insulin, proinsulin, sVCAM-1, HbA1c, CHO, TG, LDL-C, HDL-C, CRP and microalbuminuria were determined. The relationships between these factors and the grades of carotid arteries arteriosclerosis were analyzed. Results There was no significant difference in insulin, proinsulin, HbA1C, BMI, CRP and microalbuminuria among four groups. The level of CHO, TG, LDL-C, HDL-C and sVCAM-1 were lower in normal group than those in other groups. Multiple Linear regressions showed that the grades of carotid arteries were correlated with age, TG, LDL-C and sVCAM-1.Conclusion The level of sVCAM-1 is likely to be the marker of the complication of diabetes.
［Key words］ diabetes; carotid arteries arteriosclerosis; sVCAM-1
近年来的一些大规模多中心随机对照临床试验表明70%的2型糖尿病患者死于心血管疾病［1］，而其中一半死于冠心病，并且2型糖尿病患者的动脉粥样硬化发生的年龄较非糖尿病患者大大提前，其大血管病变在糖尿病前期即空腹血糖升高以前即已出现。动脉粥样硬化的发生与发展是糖尿病大血管病变的主要病理基础。粘附分子是在细胞表面表达的具有介导细胞间或细胞与细胞外基质相互作用的糖蛋白。在动脉粥样硬化斑块的形成与发展中起重要作用。近年来的一些研究表明在糖尿病患者血清中粘附分子的浓度明显高于非糖尿病患者，提示粘附分子与糖尿病的慢性并发症有潜在的联系。本研究通过检测合并有不同程度颈动脉硬化的2型糖尿病患者空腹血清胰岛素、胰岛素原、血管细胞间粘附分子-1（sVCAM-1）、甘油三酯、胆固醇、糖化血红蛋白等探讨sVCAM-1与糖尿病大血管并发症的相关性及测定sVCAM-1的临床价值。
1 对象与方法
1.1 病例与分组 收集85例已确诊的2型糖尿病患者（1997年ADA糖尿病诊断标准），男50例，女35例；年龄39～80岁，平均（62.50±11.60）岁。所入选病人排除血糖、血压控制差的患者（即糖化血红蛋白＞8%，血压>140/90mmHg)有急性炎症反应的患者及有家族性高脂血症的患者也排除。以彩色多普勒超声诊断仪检测双侧颈动脉，按动脉粥样硬化程度将患者分为四组即颈动脉正常组、颈动脉内膜增厚组、稳定斑块组、不稳定斑块组。
1.2 方法
1.2.1 颈动脉检测 采用美国LOGIQ7型彩色超声诊断仪，10MHz高频探头，检测患者双侧颈总动脉，颈动脉分叉部，颈内动脉起始段及颈外动脉，将声束方向垂直于血管的长轴，分别测定颈总动脉起始部1cm处，颈总动脉分叉前1cm处，颈总动脉分叉部及颈内外动脉起始部1cm处的血管后壁，以管腔内膜面到中层与外膜交界处之间的垂直距离即为内膜中层厚度（IMT）并以双侧颈动脉的IMT平均值作为评价颈动脉粥样硬化严重程度的指标。颈动脉正常：血管内膜面光滑，IMT<0.9mm；血管内中膜增厚：0.9mm≤IMT≤1.3mm；斑块的诊断标准为突出于内膜表面或IMT>1.3mm。斑块分为稳定型及不稳定型，稳定型斑块指扁平斑或硬斑即血管内部局限性增厚或斑块形态不规则呈强回声，后方伴声影；不稳定斑块指软斑或混合斑即斑块呈略低回声，结构疏松或软斑内部及周边有强回声光斑附着［2～4］。
1.2.2 血清学检查 胰岛素、胰岛素原、血管细胞间粘附分子-1的检测采用酶联免疫吸附法（ELISA法）。Ins购自美国ADL公司,PI购自美国A&D公司, sVCAM-1购自美国A&D公司。血糖、血脂系列采用生化酶法测定，CRP及尿微量白蛋白采用散射比浊法测定。每位患者于清晨空腹由肘部静脉采集空腹血5ml，离心后取血清放入试管中，置-40℃冰箱保存，同时送血测定空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂系列及CRP。嘱患者留取晨起第一次清洁中段尿测定尿微量白蛋白。
1.2.3 统计学处理 全部统计学资料采用SPSS11.0统计软件处理。各组数据的均数显著性检验采用多个样本的均数比较即方差检验，各组间两两比较采用q检验；颈动脉粥样硬化记分与各检测指标做多元逐步回归分析。
2 结果
2.1 颈动脉超声检测结果 颈动脉正常者18例，内中膜增厚者16例，稳定斑块者35例，不稳定斑块者16例。
2.2 各组血清学检测指标 见表1。
2.3 方差分析结果 见表2。表1 各组血清学指标表2 方差分析结果 4组间糖化血红蛋白、胰岛素、胰岛素原、体重指数、MALB、CRP均无明显差异；而颈动脉内膜增厚组、稳定斑块组、不稳定斑块组的年龄、甘油三酯、总胆固醇、LDL-C、HDL-C及sVCAM-1明显高于颈动脉正常组，且差异有显著性，P值均<0.01。
2.4 sVCAM-1与颈动脉粥样硬化程度的相关性分析 将颈动脉粥样硬化程度评分：颈动脉正常评0分；颈动脉内膜增厚评1分；稳定斑块评2分，不稳定斑块评3分。以分值为应变量，将年龄、糖化血红蛋白、胰岛素、胰岛素原、体重指数、MALB、CRP、总胆固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯及sVCAM-1作为自变量做多元逐步回归分析。α=0.05水平进入，结果显示患者的年龄、甘油三酯、sVCAM-1、总胆固醇与颈动脉粥样硬化有相关性。多元分析结果见表3。表3 多元回归分析结果注：R2=0.269（自变量为Tg、age、CHO、sVCAM）
3 讨论
VCAM-1属于免疫球蛋白超家族粘附分子，主要表达在细胞因子活化的血管内皮细胞表面［5］，并可脱落到体液中形成sVCAM-1，介导淋巴细胞、白细胞与内皮细胞的粘附作用，在正常人群呈低表达。许多研究表明sVCAM-1与糖尿病的慢性并发症有关。Jaakkola等［6］研究了老年糖尿病患者寂静性脑梗死的发生率和特征及与血浆可溶性粘附分子的关系，发现糖尿病组sICAM-1、sVCAM-1、E-选择素均显著高于非糖尿病组，其中糖尿病组有寂静性脑梗死者其sICAM-1、sVCAM-1显著高于无脑梗死者。在深层动脉梗塞者其sICAM-1显著升高，而皮质动脉梗塞者sVCAM-1显著升高，颈动脉内中膜厚度与sVCAM-1浓度呈正相关。
本研究结果显示：不稳定斑块组的sVCAM-1浓度高于其他三组，且sVCAM-1浓度与颈动脉粥样硬化程度呈正相关。本研究中各组的年龄、血糖、体重指数、胰岛素及胰岛素原、C肽、尿微量白蛋白、CRP均无明显差异，颈动脉增厚组、稳定斑块组及不稳定斑块组的血脂系列和sVCAM-1差异有显著性，提示2型糖尿病患者合并有颈动脉粥样硬化者其粘附分子及血脂水平比无动脉硬化者高，此结果与以前的研究结果一致。多元逐步回归分析结果显示年龄、甘油三酯、总胆固醇及sVCAM-1与颈动脉粥样硬化的程度有相关性，年龄及胆固醇水平增高可以促进动脉粥样硬化的发生、发展已经得到肯定，而本研究结果显示甘油三酯sVCAM-1也与颈动脉硬化程度相关，随着sVCAM-1浓度的增高动脉粥样硬化也越来越严重。sVCAM-1引发大血管病变的可能机制为糖尿病患者血浆中糖基化终末产物(AGEs)水平明显升高［7］，参与糖尿病血管病变的炎症细胞如单核巨噬细胞，T淋巴细胞和内皮细胞，平滑肌细胞均有AGEs的受体分布，AGEs与受体结合后使氧自由基增加，激活NF-κB，刺激内皮细胞合成sICAM-1、sVCAM-1、E-选择素等粘附分子，这些粘附分子促进单核细胞向内皮细胞粘附，使单核细胞侵入内皮下层，并通过其细胞膜上的清道夫受体大量摄入脂质形成泡沫细胞引发动脉粥样硬化。sVCAM-1参与了动脉粥样硬化的炎症反应，不仅与动脉粥样硬化的形成有关，而且在已形成的动脉斑块中还会影响其稳定性。因为影响斑块稳定性的因素主要有三个，即：纤维帽的厚度、脂质核心的大小及炎症反应的多少。本研究结果显示在不稳定斑块组的sVCAM-1水平较其他3组显著增高，随着sVCAM-1的提高颈动脉硬化形成且斑块的稳定性下降。本研究提示sVCAM-1浓度可能为糖尿病大血管病变的血清学标志物之一，通过检测糖尿病患者的sVCAM-1水平可以预测其大血管病变的发生与发展，更好地帮助临床诊断与治疗。
【参考文献】
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6 Jaakkola K,Jalkanen S, Kaunismaki K,et al.Vascular adhesion protein-1,interdellular adhesion molecule-1 and P-selectin mediate leukocyte binding to ischemic heart in humans.J Am Coll Cardiol,2000,7:13-23.
7 顾秀峰，刘乃丰. 细胞粘附分子与急性冠脉综合征.中国微循环，2002，6(3)：184-186.
作者单位：山西太原，山西省电力公司电力建设四公司职工医院 山西太原，太原煤气化职工医院内科