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【摘要】 目的 观察甲氨蝶呤+来氟米特+雷公藤多甙片小剂量联合治疗活动期类风湿关节炎的疗效。方法 收集我院2006年2月-2008年6月类风湿关节炎患者58例，予甲氨蝶呤+来氟米特+雷公藤多甙片小剂量联合用药治疗，记录治疗前及治疗后12周关节肿痛个数及晨僵时间，测定红细胞沉降率、C反应蛋白和类风湿因子滴度，摄双手X线平片，同时观察药物不良反应。结果 治疗12周后，临床和实验室指标较治疗前有明显改善，总有效率93.1％，其中疗效与关节功能分级相关。不良反应主要以胃肠道反应为主。结论 甲氨蝶呤+来氟米特+雷公藤多甙片小剂量联合用药治疗类风湿性关节炎疗效显著，毒副作用小，具有良好的应用前景。
【关键词】 甲氨蝶呤；来氟米特；雷公藤多甙片；小剂量；类风湿关节炎
Clinical observation on little dose methotrexate combined with leflunomid and tripterygium wilfordii polygiycoside in treating rheumatoid arthritis
Guo Tong-he.The Second People’s Hospital of Shouguang City, Shandong 262724,China
［Abstract］ Objective To observe the effect and side effect of little dose methotrexate（MTX）combined with leflunomid（LEF） and tripterygium wilfordii polygiycoside（TWP） in treating rheumatoid athritis（RA）．Methods 58 RA patients from the clinic and the ward form Feb.2006 to Jun.2008 in our hospital were treated with little dose MTX and TWP as well as LEF．The clinical effect and side effect were evaluated.Results After 12 weeks．the clinical index and the laboratory index were improved obviously．The total effective rate was 93.1％．The effect was correlated with Joint functional classification．Adversereaction mainly was gastrointestinal tract reaction.Conclusion Little dose MTX combined with LEF and TWP in treating RA have a more effect and less side effect．
［Key words］ methotrexate；leflunomid; tripterygium wilfordii polyglyeoside；rheumatoid arthritis
来氟米特（LEF）是一种新型的免疫抑制剂，文献报道该药对类风湿关节炎有较好的疗效。甲氨蝶呤（MTX）是公认治疗类风湿关节炎的有效药物，以它为基础的联合治疗方案被广泛应用。雷公藤多甙片也属于治疗类风湿性关节炎的一线药物。三种药物均属于免疫抑制剂，单独应用均具有较强的毒副作用。本研究采用甲氨蝶呤+来氟米特+雷公藤多甙片小剂量联合应用来治疗类风湿性关节炎，观察其在治疗类风湿关节炎中的疗效及副作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集我院2006年2月-2008年6月RA患者58例，其中男21例，女37例；年龄21～63岁，平均42岁；平均病程5.6年。所有患者均符合美国风湿病协会（ACR）1987年RA诊断标准，且为病情活动期。以下特点有助于判断是否为活动性RA：（1）晨僵时间超过15min；（2）早晨起床6h内仍感到虚弱；（3）关节痛；（4）有2个以上外周关节压痛或活动痛；（5）有2个以上外周关节滑膜肿胀；（6）血沉（魏氏法）：男性≥20mm／h，女性≥30mm／h。无心、肝、肾等重要脏器疾患，血常规、肝肾功能均在正常范围。
1.2 治疗方法 每例病人服用甲氨蝶呤+来氟米特+雷公藤多甙片，各药剂量为：甲氨蝶呤每周剂量为5mg，来氟米特15mg／d，雷公藤多甙片10mg/d,1年内各药的剂量基本保持不变，在治疗的前3个月合用了1种非甾体抗炎药（NSAID）或小剂量的泼尼松（<10mg／d），1～3个月后根据患者肿痛情况逐渐减量。前1个月要求每周复查血常规、肝、肾功能，第2个月每半个月复查1次，第3个月以后每1～2个月要求复查1次。
1.3 关节功能分级 关节功能分级按Steinbroker标准分为4级：I级：能照常进行日常活动和各项工作；Ⅱ级：可进行一般的日常活动和某种职业工作，但对参加其他项目的活动受限；Ⅲ级：可进行一般的日常活动，但对参与某种职业工作或其他项目活动受限；Ⅳ 级：日常生活和参与工作的能力均不能自理。
1.4 观察指标 治疗前及治疗后12周记录关节肿痛数、晨僵时间，检测红细胞沉降率、C反应蛋白、类风湿因子滴度及摄双手X线平片，同时观察药物不良反应。
1.5 疗效标准 缓解：关节肿痛及晨僵消失，红细胞沉降率、C反应蛋白、类风湿因子均正常，X线关节改善或不变；有效：治疗后各项指标较治疗前改善；无效：上述指标没改善或加重。
1.6 统计学处理 两样本均数比较用校正t检验，计数资料比较用t检验。以P<0．05为差异有显著性。
2 结果
2.1 治疗前后临床和实验室指标 见表1。表1 治疗前后临床和实验室指标变化
2.2 治疗效果与关节功能分级关系 见表2。关节功能Ⅰ级22例，Ⅱ级18例，Ⅲ级12例，Ⅳ级6例。临床缓解19例，有效35例，无效4例，总有效率为93.1%，关节功能Ⅰ级有效率为100%，Ⅱ级为100%，Ⅲ级为83.3%，Ⅳ 级为66.7%。Ⅰ、Ⅱ级的治疗效果和Ⅲ、Ⅳ级的治疗效果差异有显著性（P<0.01）。表2 治疗效果与关节功能分级关系
2.3 毒副反应 参加本次试验的患者在治疗过程中均未出现较严重的毒副反应，其中有6例出现了不同程度的肝肾功能损害及胃肠功能紊乱，通过保肝保肾等对症治疗均得到了较好的控制。
3 讨论
类风湿关节炎（RA）是一种以累及周围关节为主的多系统性炎症性自身免疫性疾病，关于RA的治疗目前也有多种方案，MTX是公认治疗类风湿关节炎的有效药物，治疗类风湿性关节炎也有多年的历史，以它为基础的联合治疗方案被广泛应用，有报道曾用甲氨蝶呤+来氟米特［1］或甲氨蝶呤+雷公藤多甙片［2］方案治疗类风湿性关节炎取得过不错的疗效，但因其较强的毒副作用而限制了其应用。
MTX是近年来国际上公认的治疗RA有效的免疫抑制剂［3］，但肝毒性和骨髓抑制比较常见，且达到一定累积剂量可产生严重毒性，从而增加了医患双方的顾虑，限制了其长期大量应用。雷公藤是卫茅科雷公藤属的植物，又名黄藤，全植物均有毒性，根皮部尤大。至20世纪70年代初才用以治疗免疫系统疾病，具有免疫调节、抗炎止痛等作用。雷公藤多甙除拮抗和抑制炎症介质的释放及实验性炎症和关节炎的反应程度，还能抑制分裂原及抗原刺激的T细胞分裂与繁殖［4］。LEF是一种新型相对低毒的免疫抑制剂，可选择地阻止嘧啶的从头合成途径，干扰嘧啶代谢，从而阻断T细胞和B细胞的增殖和活化过程，减少自身抗体的产生，同时还可抑制酪氨酸激酶的活性，阻断细胞炎症信号的级联传导过程［5］。三种药物作用机制不同，且能起到协同作用。MTX是治疗RA的基础药物，但单一的应用MTX治疗不仅疗程长，且毒副作用较大。也有报道MTX联合LEF治疗，对病情控制也可取得疗效［6］，但同样因为较强的毒副作用而得不到推广。
本试验以MTX为基础，联合小剂量LEF和雷公藤多甙片治疗RA，1年后患者病情较治疗前有了明显改善，两者差异有显著性。说明MTX+LEF+雷公藤多甙片小剂量联合用药对控制RA患者的病情有很好的疗效，且毒副作用小，患者耐受能力强。
RA患者因病程较长，需长期服用免疫抑制剂，但目前应用于临床一线的免疫抑制剂均有较强的毒副作用，给患者造成了较大的身体和精神压力。多种免疫抑制剂小剂量联合应用不仅能有效控制病情，且因较小的毒副作用而具有较好的应用前景。
【参考文献】
1 童允洁，周道芬.甲氨蝶呤联合来氟米特或柳氮磺吡啶治疗类风湿关节炎的疗效.实用医学杂志,2006,22（11）:1301-1302.
2 李烨.甲氨蝶呤和雷公藤多甙联合治疗类风湿关节炎的临床观察.现代医药卫生,2007,23（5）:639-640.
3 Ruddy S，Harris JR，Sledge CB，et al．Kelley’s textbook of rheumatology. 6th．Philadelphia：The Curtis Center，2001,879-898.
4 陈新谦，金有豫.新编药物学,第15版．北京：人民卫生出版社，2002,706．
5 Bao C，Chen S，Gu Y，et al．Leflunomide，a new disease-modifying drug for treating active rheumatoid arthritis in methotrexate-controlled phase 11 clinical tria1．Chin Med J,2003，116（8）：1228-1234．
6 Cannon GW，Holden WL，Juhaeri J，et al．Adverse events with disease modifying anfirheumatic drugs（DMARD）：a cohort study of leflunomide compared with other DMARD．J Rheumato1,2004，31（10）：1906-1911．
（编辑：余 强）
作者单位：262724 山东寿光，寿光市第二人民医院