系统性红斑狼疮脑病的研究进展

　　红斑狼疮脑病是系统性红斑狼疮（SLE）最严重的并发症，SLE是一种累及全身各脏器和组织的免疫性疾病，当出现中枢神经系统病变时称为狼疮脑病（CNS-SLE），也称为中枢神经系统狼疮，是狼疮危象的主要死亡原因之一。目前尚无统一的诊断标准，其临床表现、起病方式和严重程度均有很大差异，且脑组织活检往往难以开展，造成发病机制不清，诊断、治疗困难。现将近年来有关狼疮脑病的研究进展综述如下。

　　1  发病机制

　　狼疮脑病的发病机制尚不清楚，目前有几种假说：（1）免疫复合物沉积性血管炎，患者体内多种自身抗体（抗核抗体、抗脑细胞抗体等）与相应的抗原结合，在补体参与下形成免疫复合物，沉积于血管壁引起脑血管炎，可表现为小血管炎、血管闭塞，引起病变部位缺血坏死。(2)抗神经原抗体及脑组蛋白（BIMP）抗体。认为SLE患者血液中存在抗神经原抗体及BIMP抗体，当BIMP抗体与脑细胞表面抗原结合时，血脑屏障功能受损，抗神经原抗体易于通过血脑屏障而与脑神经表面靶抗原结合，产生抗原—抗体反应，引起中枢神经系统功能异常，产生一系列自身免疫性神经精神表现［1］。（3）抗心磷脂抗体直接作用于血管内皮细胞和血小板的磷脂成分，使内皮细胞和血小板遭受损伤，导致小血栓形成，造成微小梗死灶、出血、水肿和脑组织软化［2］。（4）抗核糖体P蛋白抗体，抗核糖体P蛋白抗体可能通过直接与神经细胞的表面受体结合而致病，还可能是通过神经细胞膜，在细胞内抑制蛋白合成。也有研究认为T细胞参与抗核糖体P蛋白抗体对神经系统的致病过程［3］。（5）低蛋白血症可能是发病原因之一。有学者观察34例患者，显示11例（32%）合并低蛋白血症及脑水肿［4］；还有观察19例患者中有12例出现血浆白蛋白降低［5］。（6）细胞因子致病，日本学者［6］研究发现狼疮脑病的脑脊液中，TNF-ａ及IFN-γ水平很高，推测可能与狼疮致病有关。由此可见狼疮脑病的发生发展，是在SLE基础上，在多种因素共同作用下导致的免疫损伤。临床表现的异质性和程度差异可能与不同的发病机制或多种致病机制共同作用有关。

　　2  组织病理

　　病理表现为弥漫性血管炎或局灶性血栓形成、血管闭塞。主要病理变化包括斑片状出血灶、坏死灶、血管壁增厚、玻璃样变、细胞样变、大单核细胞或多核细胞浸润、淀粉样变、脑内有颗粒状物质沉积。

　　3  临床表现

　　狼疮脑病的临床表现多种多样，包括神经症状和精神症状，神经系统损害以癫痫最常见，其次是脑血管病、颅神经麻痹、颅内高压、无菌性脑膜炎及横贯性脊髓炎等。在狼疮起病的最初5年，脑血管意外的发生率很高，第一年可达6.6%，抗磷脂抗体阳性的患者更易发生，约10%狼疮脑病患者有颅神经异常。脊髓受累较罕见，受损主要表现为3种类型即横贯性脊髓炎、脱髓鞘病变、脊髓闭塞，可能是脊髓血管血栓形成的结果，这常与抗磷脂抗体相关。精神症状约占50%～67%，而在狼疮第一年内，出现精神异常者为40%～53%，3年内以精神症状首发者占1.3%～3.6%。精神异常主要表现：精神病样反应，如视听幻觉、妄想、木僵、恐惧、被控制感；器质性脑病综合征表现为意识障碍、定向力减退、注意力涣散、记忆力差、行为异常等；情感障碍及神经质反应，如轻躁狂、抑郁、焦虑、癔病、疑病等。约60%狼疮脑病的精神异常者抗P蛋白抗体阳性，表明精神异常与抗P蛋白抗体相关，检测抗P蛋白抗体有利于与其他原因精神异常相鉴别。罕见的中枢受损表现包括帕金森病、小脑共济失调、下丘脑功能紊乱、无菌性脑脊髓膜炎等。目前认为，在诸多的临床表现中，对本病诊断最有价值的表现为癫痫、精神症状、横贯性脊髓炎、脑卒中、短暂性脑缺血发作和无菌性脑膜炎［7］。

　　4  实验室检查

　　4.1  脑脊液检查  脑脊液压力升高；白细胞增高，以淋巴细胞增高为主；蛋白定量增高，糖及氯化物正常，脑脊液白蛋白/血清白蛋白比率上升。

　　4.2  脑脊液抗体测定  抗双链DNA抗体、抗磷脂抗体、IgG及免疫复合物水平升高，抗淋巴细胞抗体、抗神经原抗体与器质性脑病直接相关。抗磷脂抗体出现提示狼疮活动的可能。

　　4.3  脑脊液细胞因子浓度测定  有报道［6］狼疮脑病患者脑脊液TNF-ａ、IFN-γ水平很高，SIL-2R轻微升高，症状缓解后水平明显下降，与中枢神经系统感染不同，后者脑脊液及血液IL-1、TNF-ａ升高，IFN-γ不高。

　　4.4  血清抗体测定  有报道［8］抗核糖体P蛋白抗体在狼疮脑病合并精神症状时，阳性率较高，抗核糖体P蛋白抗体的IgA、IgM水平与精神症状严重程度相关，故测定抗P蛋白抗体的IgA、IgM可作为狼疮脑病精神异常诊断及随访的一个有用的辅助方法。抗磷脂抗体与血栓形成、血管闭塞有关。1996年中枢神经系统狼疮调查结果表明，抗磷脂抗体是狼疮脑病最有意义的实验室检查［7］。

　　4.5  脑电图  主要反映脑细胞功能变化，尤其是大脑皮层细胞功能，有时在狼疮脑病早期可出现非特异性的异常改变。合并癫痫发作或局灶性病变时，患者会出现异常放电的脑电波，如局灶性棘波、尖波和慢波；合并脑膜炎时，可表现弥漫性慢波。

　　5  影像学

　　5.1  脑血管造影  主要适合于血管病变如中枢系统血管炎。

　　5.2   CT   CT扫描适合于鉴别脑出血、脑室扩张、大面积梗死、肿瘤或脓肿。对局灶性病变较可靠，但对脑的弥漫性病变通常不可靠。

　　5.3  MRI  无特征性的MR图形，主要表现为脑梗死或多发性梗死（60%）、脑出血（20%）等［9］。在多动脉区域表现为局部 T2时相增强，对中枢血管炎的判断有帮助。在狼疮合并有脊髓症状时，MRI是较理想的选择，一般来讲，MRI对中枢神经系统狼疮局灶性病变的诊断较癫痫或弥漫性病变意义大。

　　6  诊断

　　目前狼疮脑病的诊断尚无统一的分类和诊断标准，一般认为，SLE病程中突然出现癫痫、精神症状、脑局部体征等临床表现，影像学显示脑实质损害，并排除其他疾病，便可诊断［9］；有学者按Barada诊断标准［10］，即SLE患者如出现神经精神异常，附加以下任何1项便可诊断：（1）脑电图异常；（2）脑脊液异常；（3）头颅CT或MRI结果异常。但需排除颅内感染、精神病、高血压、尿毒症性脑病、激素治疗过程出现的精神神经异常者。

　　7  治疗

　　研究显示，SLE病程＜1年者，发生脑病的机会明显大于病程＞1年者，且多出现在SLE活动期，是病情危重的临床征兆，必须迅速进行有效的治疗。目前狼疮脑病的治疗有多种，概括为两个方面。

　　7.1  联合冲击疗法  近年来普遍认为大剂量激素和环磷酰胺（CTX）冲击治疗SLE是较为有效的方法，CTX或甲基强的松（MP）在单冲击治疗及CTX与MP联合冲击法治疗狼疮脑病的疗效优于标准激素治疗法［11～13］。且近年来认为联合冲击疗法优于单冲击疗法，联合冲击疗法是狼疮脑病的一种安全有效的方法。对CTX、MP的用量目前仍有争议，有学者通过对小剂量与大剂量CTX和MP冲击治疗的对比研究，发现小剂量组不良反应发生率明显低于大剂量组，长期疗效两组间差异无显著性，因而主张以小剂量为好［14］。CTX和MP联合应用可发挥协同作用，前者主要通过作用于淋巴细胞而抑制特异性抗体，使抗双链－DNA抗体下降，血清补体上升［15］，后者则通过作用于淋巴细胞活性而影响抗体生成，同时还能抑制网状内皮系统和细胞因子，从而控制各种脏器血管炎。故两药联合冲击治疗既可抑制抗感染反应，迅速控制SLE活动期的血管炎，改善临床症状，又可减少激素用量，缩短用药时间，减少不良反应，改善预后［11］。

　　7.2  鞘内注射疗法  鉴于联合冲击疗法对一些患者的效果不佳，MTX等免疫抑制剂不能有效地通过血脑屏障。Valesini等（1994年）引用中枢白血病鞘内注射疗法取得满意疗效［15］，国内也有较多报道甲氨蝶呤（MTX）和地塞米松（DXM）鞘内注射治疗狼疮脑病获得较好疗效［16，17］。鞘内注射MTX和DXM疗法的不良反应轻微，药力集中，疗效好，是当前治疗中枢神经系统狼疮有效和安全的方法［18］。目前认为，该疗法主要适用于全身激素治疗效果不佳，合并有全身感染的结核或真菌感染而不易使用大剂量激素冲击的狼疮脑病患者。

　　8  其他

　　Robinson［19］报道，用脱氢表雄甾酮治疗轻型狼疮脑病取得一定疗效，但目前仍处于研究阶段。还有IVG及血浆置换治疗。有学者发现用抗细胞黏附分子－1（ICAM-1）的自身抗体可有效抑制狼疮鼠的神经系统异常，提示其在人中枢神经系统狼疮也可能有应用前景。由于各种治疗都存在着不同程度的毒副作用，故治疗方法仍需进一步研究探讨。

　　【参考文献】

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　　18  West SG. Lupus and the central nervous system. Curr Opin Rheumatol,1996,8(5):408.

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　　(编辑：陈  沁)

　　作者单位： 300021 天津，天津市长征医院皮肤科