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乳腺癌是危害妇女健康的重要疾病，在我国已跃居妇女恶性肿瘤的第1位或第2位，而且发病率还在继续增加。乳腺癌的治疗方法很多、进展很快。本文仅就如何选择、运用这些治疗措施综述如下。
1 手术方式的选择
1.1 扩大根治术 扩大根治术目前已较少应用，其指征仅限于肿瘤位于内乳或中央区，T 1 、T 2 伴腋淋巴结受累者。1976年Lacour等 ［1］ 为验证根治术或扩大根治术的治疗效果，曾收集国际协作组1580例乳腺癌（T<7cm，N 0-1 ）前瞻性、随机的研究结果，表明两组间5年总生存率无明显不同。然而，更详细分析显示，扩大根治术在一个亚组（192例）:内乳或中央区癌，腋淋巴结阳性，肿瘤限于T 1 和T 2 病人的结果有改善，扩大根治术和根治术的5年生存率分别为71%和52%（P=0.01）（内淋巴结受累者占32%）。
1.2 根治术 根治术的应用也已明显减少。其指征应为T 2 、T 3 ，临床腋淋巴结阳性患者。1987年Maddox等 ［2］ 曾对311例进行了前瞻性随机试验，比较Halsted根治性乳房切除（RM）及改良根治性乳房切除（MRM）治疗乳癌的10年结果，两组之间生存率无明显不同，分别为71%和64%;而RM局部复发率明显降低（11%比6%）。较晚期（T 2 、T 3 、临床腋淋巴结阳性）RM后10年生存明显优于MRM（分别为59%和38%）。
1.3 改良根治术 改良根治术（主要指Auchincloss手术）系目前最常用的方式，主要适用于Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者。1982年Turner等 ［3］ 报道了534例Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的前瞻随机临床试验结果，表明根治术与改良根治术5年的总生存率、局部复发率、远处转移和无病间隔无明显不同。10年随访也未见不同。
1.4 保乳手术 近年来，治疗Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的保乳手术日趋增多，尤其在欧美一些国家已成为治疗Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌选用最多的术式。1981年Veronesi等 ［4］ 报道，曾将701例肿瘤直径<2cm、腋下淋巴结 不能触及的病人，随机分为Halsted根治性乳房切除（349例）和1/4乳房切除、腋淋巴结清除加同侧残留乳房组织放射治疗（362例），两组病人的年龄分布、原发肿瘤的大小和部位、月经状况、以及腋淋巴结转移率均具有可比性。平均随访103个月，结果Halsted根治性乳房切除和1/4乳房切降的无病生存和总生存率分别为77%和80%，83%和85%，此时两组的局部复发率相等。1992年Straus等曾将237例临床Ⅰ、Ⅱ期（T 1-2 ，N 0-1 ，Mo）浸润性乳腺癌，随机行改良根治术（116例）与肿块切除、腋清扫及放射治疗（121例），平均随访67.7个月，5年总生存率分别为85%和89%，无病生存率分别为82%和72%。后者乳房内5年复发率为12%，8年为20% ［5］ 。欧洲癌症研治疗组织（EORTC）1980～1986年，将903例Ⅰ、Ⅱ期乳癌随机分为改良根治（422例）和保乳手术（452例），其中Ⅱ期病人755例（肿块为2～5cm）。两组5年实际生存均为85%，8年局部复发率，局部切除加放射为13%，而乳房切除为9%。近年，有报道公布了改良根治和保乳手术10年生存率，分别为66%和65%（P=0.11）;无远处转移率为66%和61%（P=0.11）;局部复发率为12%和20%（P=0.01） ［6］ 。
1.5 手术变革的瞻望 近年来，前哨淋巴结（SLN，即首先接受原发肿瘤淋巴液的淋巴结）已成为临床研究的又一热点，这意味着乳腺癌手术的又一重大变革，即将有选择地放弃已经沿用了一个多世纪作为乳腺癌手术重要组成部分的腋淋巴结清扫术。SLN阴性的病人可以不进行腋淋巴结清扫术，其依据:（1）腋淋巴结清扫的治疗价值仅局限于清除阳性淋巴结，而对淋巴结阴性或隐性的远处转移无益;（2）早期乳癌腋淋巴结转移率低，经手术和病理学证实，T 1 患者腋淋巴结转移率不足20%，T 2 腋淋巴结转移率不足40%;（3）若随访过程中发现淋巴结转移，延期行淋巴结清除不影响预后。NSABP-O4 ［7］ 前瞻性研究及10年随访结果表明:临床淋巴结阴性经根治术、全乳切除加放射或单纯乳房切除，总发生率分别为58%、59%和54%（P=0.5）。而其中临床淋巴结阴性行全乳切除而未放疗病人，以后有17.8%发现淋巴结阳性。这些病人延迟行腋淋巴结清除，从乳房切除到腋清扫的中位时间为14.7个月。（4）前哨淋巴结的组织病理学状态可代表区域淋巴结的状态。无论是采用活性蓝或 线示踪的方法，前哨淋巴结检测的准确率通常为80%～90%以上，两者结合的准确率更高。
2 手术后放射治疗的选择
根据目前临床研究结果，乳腺癌手术后放疗主要适用于以下两种情况。
2.1 腋淋巴结有转移的高危患者 Overgaard等 ［8］ 1982～1990年将绝经后乳癌高危（Ⅱ、Ⅲ期）病人分为单纯辅助它莫西芬治疗（689例）和术后它莫西芬结合胸壁、区域淋巴结照射（686例）2组，中位随访123个月。终点为发现复发（局部区域复发或远处转移），结果放疗加它莫西芬组局部区域复发52例（8%）而单纯它莫西芬治疗组为242例（35%，P<0.001）。无病生存率放疗加它莫西芬组为36%，而单纯它莫西芬治疗组为24%（P<0.001）。10年总生存率45%对36%（P=0.03）。Ragaz等 ［9］ 318例绝经前淋巴结阳性乳腺癌妇15年随访结果表明，放疗后复发率下降33%，病死率下降了29%。
2.2 保乳手术后残乳放射 2000年Julien等 ［10］ 报道了EORTC随机Ⅰ、Ⅱ期10853例导管癌试验结果，4年无复发生存率，单纯局部切除组为84%，加放疗组为91%（P=0.005）。导管原位癌（DCIS）局部复发率从8%下降到5%（P=0.06）。浸润癌复发率由8%下降到4%（P=0.04）。1985年Fisher ［11］ 等报道，632例单纯区段切除，625例区段切除后加乳房照射，所有病人均行腋淋巴结清除，结果5年总生存率，区段切除加照射者为2.3%，区段切除未加照射者为72.1%（P<0.01）。淋巴结阳性结合放疗者为97.9%，未放疗者为63.8%（P<0.001）。
3 辅助化疗的选择
3.1 化疗在乳腺癌治疗中的地位 近20年来，对乳腺癌生物学行为的大量研究表明:（1）乳腺癌为全身性疾病，而且早期就可能是全身性疾病。（2）乳腺癌是化疗最有效的实体肿瘤之一。因此，除肿瘤较小、淋巴结阴性且组织学类型较好的管状癌和粘液腺癌可不化疗外，只要病人无化疗的禁忌证，几乎所有乳腺癌患者都应进行化疗。但对于淋巴结阴性，直径小于1cm及70岁以上患者，是否化疗应行个体化分析。1998年早期乳癌试验协用组报道了47组17723 例联合化疗与未化疗相比较的结果，平均随访10 年，最常用的方案是CMF。11组试验6104例，比较长期与短期化疗。11组5942例，比较含蒽环方案与CMF。70岁以上者资料不足。联合化疗总的作用使每年的复发危险率下23.5%，病死率下降16.3%。50岁以下死亡的危险下率27%，50～69岁下降11%。50岁以下10年生存率，淋巴结阴性者从71%升至78%（绝对获益7%），淋巴结阳性者42%升至53%（绝对获益11%）。50～69岁淋巴结阴性者10年生存从67%到69%。淋巴结阳性者从46%到49%。联合化疗复发率50岁以下下降35%，50～69岁下降20%（发生于前5年）。化疗的益处与月经状况、激素受体状态、是否应用它莫西芬治疗无关。联合化疗使对侧乳癌发生率下降1/5。淋巴结阳性病人中，含蒽环的化疗方案比CMF对5年生存稍有益（RFS57.3%vs54.1%，OS71.5%vs68.8%）。联合化疗大于3～6个月于生存无益 ［12］ 。
3.2 新辅助化疗的临床价值 新辅助化疗是指恶性肿瘤在局部治疗（手术或放疗）前给予的全身化疗，又称为早期化疗。1998年Fisher等 ［13］ 报道了NSABP B-18试验，将1523例随机的分为术前AC化疗4个周期或术后化疗。其中术前化疗760例，术后化疗763例。术前化疗80%的病人肿瘤缩小>50%。临床完全反应率为36%，其中病理完全反应为26%。多变量分析显示，较小的肿瘤而且临床淋巴结阳性是独立的预示乳房临床完全反应指标。5年随访结果，两组无病生存、总生存、同侧乳癌复发均相似。结论为:（1）术前化疗和术后化疗一样有效;（2）术前化疗可使更多Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者的乳房得以保留，并可用于乳腺癌的生化研究;（3）肿瘤对术前化疗的反应可估价化疗对微转移的效果。3.3 化疗方案的选择 迄今为止，CMF/CMFP和CAF仍是常用的化疗方案，其有效率分别为:35% （30%～53%）/44%（28～100%）和50%（43%～82%）。CAF方案比CMF方案中位缓解期和中位生存期提高3～4个月，毒性反应也较大。紫杉醇是一新的有丝分裂抑制剂，单药对晚期乳腺癌的有效率为50%～60%，与阿霉素联合应用有效率更高，甚至可达100%。中位缓解期约6个月，中位生存期可达10个月以上。
通常认为高危病人，或年龄小于50岁，肿瘤组织中HER-2（表皮生长因子受体2）过度表达，以及普应用CMF复发或转移者应选择CAF方案。若再发生转移或复发可选用紫杉醇类药物或紫杉醇加希罗达等。
4 内分泌治疗
乳腺癌的内分泌治疗已有100多年的历史。在适当选择的病例，其疗效不亚于化疗。内分泌治疗分为手术和药物治疗两大类，手术治疗主要指卵巢切除，可用于绝经前ER和（或）PR阳性的晚期乳腺癌的治疗。药物治疗近年来发展较快，颇受临床重视，根据其作用机制分为竞争性、添加性和抑制性药物3类。
4.1 竞争性治疗 （1）三苯氧胺（TAM），多认为其作用机制是与雌激素竞争癌细胞上的ER，从而抑制ER阳性的癌细胞的生长，是目前乳腺癌内分泌治疗中应用最广的一线药物。其疗效与ER、PR状态具有密切关系:ER（+）、PR（+），有效率为75%～80%;ER（+）、PR（-），有效率为25%～30%;ER（-）、PR（+），有效率为40%～45%;ER（-）、PR（-），有效率不足10%。近年的研究还发现，肿瘤组织的HER-2表达状态，对TAM疗效具有明显影响。Houston等 ［14］ 报道HER-2过表达，ER（+）/（-）TAM治疗的有效率分别为24%、5%（P=0.29）;HER-2阴性，ER（+）/（-）TAM治疗的有效率分别为64%、24%（P=0.05）。ER阴性应用TAM治疗，HER-2过表达者生存时间明显缩短（P<0.001）。Placido等 ［15］ 通过20年的随访研究也发现，TAM仅对HER-2阴性病人能有效的减低死亡的危险。而对HER-2阳性患者却具有明显的相反作用，但未达到统计学差别。TAM预防乳腺癌的作用也得到了证实，NSABP-B24试验，将1804例导管原位癌肿块切除后随机分为:放射加TAM20mg/d（902例）5年和放射加安慰剂（902例）5年，中位随访74个月，TAM组发生乳癌的机会明显减少（8.2%对13.4%，P=0.0009），同侧浸润性癌下降44%，非浸润性癌下降18%，对侧乳癌下降了52% ［16］ 。NSABP（P-1）试验将13388位发生乳腺癌危险较大的妇女，随机分为应用6707AM20mg/d6681例5年，随访69个月，结果每1000妇女的发病率分别为43.4%和22.0 ［6］ 。（2）米非司酮（MIF），系19-去甲睾酮的衍生物，竞争性抑制以PR为主的复合型拮抗剂。多认为MIF对PR（+）肿瘤具有明显抗增殖作用，治疗转移性乳腺癌的完全反应率为10%～12%，病情稳定率为42%～46%。此外，试验表明MIF与TAM联合应用具有协同作用，有待临床研究证实 ［17］ 。
4.2 添加性治疗 此治疗的临床药物较多，包括雌激素、孕激素、雄激素、皮质激素等。其有效率通常 在20%～40%之间，雌激素对软组织转移有效率较高，达36%，对内脏转移为23%，对骨转移较差。雄激素对骨转移效果较好，孕激素对局部复发效果较好，皮质激素主要配合化疗应用。
4.3 抑制性治疗 （1）主要为抑制绝经后妇女雌激素的生成，即芳香化酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑、尤尼坦等。多用于TAM治疗失败的绝经后晚期乳癌患者，总有的效率通常在30%左右;（2）促性腺激素释放素（LHRH）类似物，主要与LHRH受体结合，抑制性腺的分泌（药物去势），其药物有戈舌瑞林（goserelin）、达那唑（danazol）等，多用于绝经前妇女。
5 生物治疗
总的说来，当前肿瘤的生物不治疗还处于实验研究和临床试验阶段，但随着生物技术和分子生物学的飞速发展，其前景非常广阔。生物学治疗包括:（1）免疫治疗———特异性主动免疫治疗（如瘤苗）、非特异性主动免疫治疗（如卡介苗等）和过继发免疫（如:淋巴因子激活杀伤细胞即LAK、肿瘤浸润淋巴细胞即TIL等）;（2）细胞因子治疗，如白细胞介素2（IL2）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、及胸腺肽等;（3）基因治疗，基因治疗是目前研究的热点，其最大的优点是靶向性强。Hrcepptin（何塞亭）是第一个用于临床，以HER-2基因为靶点、转移性乳腺癌的治疗药物。单药治疗HER-2强阳性者（约占乳腺癌患者的20%～30%）有效率为15%～18%，与化疗药物联合应用有效率和缓解期均有明显提高 ［18］。此外，针对VEGF/VEGFR（血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体）等的多种抗肿瘤血管生成的药物，以及针对其他基因的治疗药物正处于试验阶段。
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作者单位:050011河北医科大学第四医院外一科
（收稿日期:2004-06-27）
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