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【摘要】 目的 探讨急性脑梗塞局部动脉溶栓治疗的时间窗及药物。方法 47例不同时间窗患者给予动脉内灌注尿激酶及罂粟碱，术后判断溶栓疗效，评价时间窗及药物对疗效的影响。结果 血管再通率89.36%，术后3个月随访恢复良好率72.34%，6～8h和6h以内患者血管再通率及预后无差异。结论 局部动脉溶栓是急性脑梗塞的安全有效治疗方法，最佳适应症是大脑中动脉梗塞患者，时间窗应以螺旋CT灌注检查的半暗带作为真正的时间窗依据，原则上可掌握在6～8h以内，术中联合应用尿激酶及罂粟碱可以提高疗效。
关键词 脑梗塞 时间窗 局部动脉内溶栓
The study on the drug and time window in early local intra-arterial thrombolysis of acute cerebral infarction
Wang Peng，Suo Yaohua，Zhang Tieyan，et al.
Department of Neurosurgery，Changchun Central Hospital，Changchun130051.
【Abstract】 Objective To investigate the influence of the time window and the drugs to the vessel recanalization in local intra-arterial thrombolysis of acute cerebral infarction.Methods 47cases suffered from acute cerebral infarcˉtion were treated by local intra-arterialthrombolysis with urokinase（UK）and narceine in the different time window.We analysed the effect and evaluated the influence of the time window and drugs to the vessel recanalization and prognosis.Results We got ratio of vessel recanalization is89.36%the ratio of good outcome is72.34%after three months of thrombolysis.There is no diffferent in the vessel recanalization and prognosis between six to eight hour and less than six hour.Conclusion The treatment of local intra-arterial thrombolysis to acute cerebral infarction was safe and effective.The best indication is the infarction atMCA.We should think the the penumbra by CT perfusion as the stander of the time window.In principle we can control the time windowwithin six or eght hour We can also achieve favorable effect by comˉbining the UK and narceine.Key words cerebral infarction time window local intra-arterial thrombolysis
急性脑梗塞是神经系统常见病，致死率及致残率高，对人类及社会危害巨大，目前溶栓治疗是急性脑梗塞首选方法之一，有关报道显示应用动脉溶栓治疗大脑中动脉梗塞取得较好的疗效，但溶栓时间窗要求在6h以内，溶栓药物应用尿激酶或tPA。我们2001年10月～2004年4月在采用局部动脉溶栓治疗了47例不同时间窗患者，现将我们的工作总结如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组47例，男33例，女14例。年龄36～77岁，平均54岁，发病至就诊时间268.54±272min，6例超过6h患者于入院前24h有短暂性脑缺血发作（Transient ischemic attack，TIA）。有高血压 ˇ 基金项目:长春市科委资助项目（合同编号01-094518）病史15例;有冠心病病史22例，糖尿病史7例，风心病伴房颤1例。术前行血常规、凝血机能、头部平扫CT检查，术前National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）评分4～39分，平均17.40±6.63分，GCS3～15分，平均10.40±3.49。术前血糖（GLU）:7.20±2.67;9例患者行头部螺旋CT灌注检查，其中7例超过6h，均见半暗带存在。
1.2 治疗方法 术前常规低分子右旋糖酐及尼莫同静点以扩容和改善脑微循环，术中首先对高度可疑的血管进行造影检查，确定阻塞血管予超选择性局部动脉溶栓以缩短脑缺血时间对未能确定者则行主动脉弓、双侧颈内动脉及双侧椎动脉造影以确定病变部位，根据术中血管情况应用尿激酶及罂粟碱。术后常规复查头部CT，排除颅内出血后继续抗凝、抗血小板、扩容、升血压、改善微循环及早期高压氧治疗。
1.3 适应证标准 （1）严重的神经功能缺失症状;（2）CT扫描无颅内出血及相应部位低密度影;（3）血压在200/100mmHg以下;（4）年龄在80岁以下;（5）术前常规凝血功能检查无手术禁忌证;（6）Wills环前部发病时间多在6～8h以内，Wills环后部发病在24h以内。
1.4 统计学处理 全部结果以SPSS10.0软件包处理。
2 结果
2.1 溶栓时间窗200～1440min，平均388.406±194.46min;ICA系统35例，VBA系统12例，经DSA证实存在侧支循环供血者8例;尿激酶剂量20～150万U，平均72.02±32.40万U，罂粟碱12～60mg，平均37.19±16.90mg;血管再通情况以（Thrombolysis inMyocardial Infarction，TIMI）分级评定，总体血管再通 率89.36%，发病6h内血管完全再通率82.98%，6～8h血管完全再通率80%，二者血管再通率及恢复良好率差异无显著性（P<0.001），具体见表1。
2.2 死亡6例，病死率12.77%，其中前循环4例，2例颅内出血和1例再梗塞患者家属不同意手术而致脑疝形成死亡，1例ICA梗塞患者溶栓未通死亡，2例BA主干梗塞患者溶栓后血管再通但病情未恢复而死亡。存活患者平均住院时间17.82±9.66天，术后3NIHSS9.20±5.82，较术前显著下降（P<0.001），术后3周及3个月通过问卷或电话的方式随访评定日常生活活动Barthel指数及GOS预后评分。3周Barthel指数53.66±22.67，3个月Barthel指数79.51±18.66，GOS:Ⅴ级26例，Ⅳ级8例，Ⅲ级6例，Ⅱ级1例，恢复良好率为72.34%。 表1 梗塞部位、例数、时间窗及TIMI分级。
2.3 并发症 症状性颅内出血（Symptomatic Intracraˉnial Hemorrhage，SICH）3例，占6.38%，均在术后2～5天，死亡2例，其中1例合并应激性溃疡;再梗塞3例;心衰1例（女，36岁，风心病、房颤病史10年，意识不清150min来院，术前意识朦胧，右侧肢体全瘫，头部CT正常，DSA确诊LMCA梗塞，溶栓后血管完全再通，术后24h意识转清，患肢肌力Ⅲ级，术后48h病人出现呼吸困难，咯粉红色泡沫样痰，确诊心衰后限制液体入量以减轻心脏负荷并强心对症治疗，心衰逐渐好转，术后3天病人意识清楚，右侧肢体肌力0级，患者住院25天，出院查体:意识清，不完全运动性失语，右下肢体肌力Ⅱ级，上肢肌力Ⅰ级）。
3 讨论
3.1 溶栓药物 血管内溶栓能溶解血栓恢复血供，同时增加周围组织的血运和侧支循环，溶栓药物国内常用尿激酶，剂量多在80万U左右，本组20万～150万U之间，平均72万U，术中结合梗塞部位、时间窗及年龄等因素，对于MI段梗塞、糖尿病患者及老年患者应慎重，以防颅内出血。文献报道大剂量尿激酶能带来症状性出血比例的增加 ［1］ ，因此我们希望合并用药减少尿激酶用量，从而提高血管再通率，同时减少出血性并发症。中我们体会早期可以应用罂粟碱，即泵入尿激酶25万U后血管影像未见明显再通时即动脉内灌注罂粟碱，通过它的扩血管作用及导管的作用使血管产生扩张及收缩，改变管壁对血栓的压力，从而扩大药物作用面积，更好的增加血液灌流，相对减少尿激酶剂量，减少并发症发生，本组总体再通率89.36%，其中MCA与ICA血管再通率分别为91.67%70%，均高于文献报道，而尿激酶剂量没有增加，我们认为与罂粟碱的常规应用有一定关系。
3.2 时间窗 临床公认是6h，VBA系统可以延至24h，但国内外一些学者 ［2，3］ 在6h以外进行溶栓也取得了良好的效果 ［2，3］ ，可见这个时间窗不是一成不变的，会受多种因素影响，我们体会最主要是TIA及侧支循环开放情况，TIA发作可能增加病人脑组织对缺血缺氧的耐受能力，尤其是动脉粥样硬化性脑梗塞，临床部分病人是在脑血管狭窄基础上形成脑梗塞，因此部分病人发作过程中有多次的TIA发作病因，因治疗不及时而最终发展为脑梗塞，Moncayo等 ［4］ 观察到，发病前有过TIA发作且超过10～20min的患者，TIA对之后的缺血性卒中有较好的神经保护作用，TIA与缺血卒中间隔短于1周的患者预后较好，超过1周或之前无TIA的患者预后较差，其机制目前尚不明确，可能是腺苷通过降低细胞能量需求并增加能量供应而起的神经保护作用。本组TIA发作的8例患者，均能通过溶栓获得较好的预后，其中1例基底动脉尖梗塞24h患者术前3次TIA发作，考虑梗死由不完全性发展为完全性卒中，但当时因为是研究早期，未予CT灌注等检查直接行溶栓治疗，术中血管再通，最终挽救了病人的生命，病情也有了明显的恢复。另一关键因素是微循环状况，急性脑缺血是个逐渐发展的过程，随时间的延长而加重，多种因素可以触发半暗带的微循环障碍，这是造成半暗带内无灌注和低灌注的主要原因，早期的半暗带受损无结构上的损害，因此及时重建半暗带的微循环有且于半暗带内神经元功能的恢复，避免神经元进一步损伤，Kim等 ［5］ 研究表明，侧支循环程度与脑梗塞的体积及病人预后密切相关，尤其是大脑中动脉梗塞，而我们在血管造影过程证实存在侧支循环8例，病人均能早期恢复，有的甚至出“戏剧性的恢复”，因此我们主张术前扩容、血液稀释以促进侧支循环建立，同时尼莫同静点以改善缺血区内微循环灌注，这样可能适当延长脑组织对缺血的耐受，或要延长时间窗。本组时间窗在6～8h的患者共5例，术前螺旋CT灌注检查均明确半暗带存在，经溶栓后血和再通率及预后良好率与6h以内溶栓对比差异无显著性，提示我们在CT灌注指导下的6～8h内的动脉溶栓也是可行的，患者能从治疗中获益。
3.3 螺旋CT灌注 目前溶栓治疗时间窗是以临床 表现为标准确定的，它缺乏科学性及准确性，而溶栓治疗主要是针对缺血半暗带所言，因此应该制定一个针对脑缺血后病理生理变化的个体化时间窗。螺旋CT灌注扫描具有操作简单，成像迅速和无创性的特点，Lee等 ［6］的研究显示它可以判断半暗带及侧支循环情况，使溶栓更安全有效;koenig等对发病6h以内的急性性缺血患者进行CT灌注成像检查，得出敏感性90%，特异性100%的结论;国内一些学者也进行相关研究认为:缺血中心区的Cerebral Blood Flow（CBF）下降较边缘区明显，测量两侧CBF可以判断可逆和不逆性脑缺血，rCBF在20%～35%之间提示可逆行缺血，溶栓有效，本组9例患者行CT灌注检查确定半暗带后溶栓治疗，病人均能获益，也与此大致相符。
3.4 并发症 最主要且最严重的是SIAH，通常认为的危险因素有:血压大于180～120/105～95mmHg，CT出现脑软化灶、时间窗因素及尿激酶剂量等 ［7，8］ ，本组发生3例，治疗中我们体会除上述因素外高血糖也与溶栓并发症及预后密切相关。由于应激反应的存在，卒中后部分患者会出现血糖增高，尤其是糖尿病患者，目前研究表明，早期高血糖通过促进细胞内酸中毒，细胞外谷氨酸聚集，破坏血脑屏障等使半暗带脑织织存活减少，乳酸产物增加，从而加重病情，增加梗塞的体积 ［9］ ，这样也可能就相对缩短了治疗的时间窗，影响溶栓效果。也有研究发现卒中后高血糖是动脉溶栓后出血性转化的独立危险因素 ［10］ ，本组死亡的6例患者术前血糖均明显增高，2例为糖尿病患者，其中1例溶栓血管再通后短期内再闭塞，均能提示糖尿病病人预后不良。另外对于重度心脏病如本组的风心病患者，虽然也有文献报道 ［11］ 近期心脏手术不是动脉溶栓手术禁忌证，但本病人提示我们对于此类患者应谨慎，术后的治疗可能加重心脏病情而使病人不能得到很好的预后。
综上所述，局部动脉溶栓是急性脑梗塞的安全有效治疗方法，其最佳适应证是大脑中动脉梗塞患者，时间窗应以螺旋CT灌注检查的半暗带作为真正的时间窗依据，原则上可掌握在6～8h以内，有TIA病史患者可适当延长，术中联合应用尿激酶及罂粟碱可以提高疗效，对于高血糖的积极干预将有利于病人的预后。
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作者单位:130051吉林省长春市中心医院神经外科（麻醉科）
（收稿日期:2004-07-24）
（编辑双 庆）