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胆结石是一种常见病、多发病。我国的发病率在8%～13%之间，且有上升趋势。美国尸检报道在40岁以上的人群中，8%以上的男性和20%以上的女性患有胆结石 ［1］ 。早在1770年Salle发现胆结石在乙醇中能大部分溶解，留下溶解不了的是些白色亮的叶状碎屑。Thenard（1806）认为这些碎屑是脂肪组织，是形成胆结石的内核。直到1816年Chevrenl才把这些碎屑研究清楚，称其为胆固醇（choles-terol） ［2］ 。Vomack（1963）报道胆结石基质（gallstone matrix）在结构上呈网状，在成石过程中具有连接或粘聚细小的颗粒，使其聚集而形成胆结石的作用。1985年，Allen报道用甲基叔丁醚通过胆囊置管溶解胆固醇结石获得成功，使胆结石的直接灌注溶石在临床得以开展 ［3］ 。
1 胆结石的分类
一般来说，胆结石都是由胆固醇、胆红素、糖蛋白和钙等组成的混合结石（stones of mixed composition）。根据结石的主要化学成分，常可分为两类:一类是胆固醇结石（cholesterol stones）:胆固醇含量占70%～90%;另一类是胆色素结石（pigment stones）:胆固醇含量在20%以下，余为胆红素钙（calcium bilirubinate）及其和糖蛋白形成的高分子聚合物。棕色的胆色素结石质地松软，常由胆管狭窄和胆管感染诱发;黑色的胆色素结石质地坚硬，常由肝硬化或溶血性贫血等代谢障碍引起。在胆囊结石中，70%以上为胆固醇结石，而肝内胆管结石则90%以上为胆色素结石 ［4，5］ 。黄志强指出，近年来临床上亦累次发现肝内胆管结石是胆固醇性混合结石，外观上非常类似胆囊结石，这是以往很少见的 ［6］ 。
2 灌注溶石的药物
2.1 胆固醇结石的溶石药物
2.1.1 胆酸钠 Voy（1972）用胆酸钠（sodium cholate）10g，溶于100ml生理盐水中，使pH为7.5，经T型管以30ml/h的速度滴入胆总管来治疗胆管残余结石，10天为1个疗程。治疗时胆总管内压力维持在0.245～0.294kPa（25～30cmH 2 O）以下，灌注后5天及10天分别做T型管造影，来观察胆结石溶解的情况，在11组99例的试验中，平均治疗6周，有效率为62% ［2］ 。
2.1.2 肝素 胆汁中生成的微粒带有Zeta电位。而肝素（heparin）能使混悬在胆汁中微粒的Zeta电位增高。因此，肝素化的生理盐水可用于治疗胆总管残余结石。有学者报道，19例胆总管残余结石，经T型管滴入肝素化生理盐水后，有15例在治疗后6～8天就见结石消失。有些学者主张在1000ml生理盐水中加入20000u肝素，在24h内由T型 管分次滴入，在治疗的26例胆总管结石中，有19例获得成功。Robin指出，用肝素化的生理盐水由T型管滴入胆总管治疗胆总管残余结石，还可能是肝素能使Oddi括约肌松弛扩张，有利于结石的排出 ［2］ 。
2.1.3 脂肪酸盐 脂肪酸盐（fatty acid salta）是一种较有潜力的胆固醇结石溶解剂。Bogardus（1984）通过对胆固醇与脂肪酸盐的相互作用的研究，发现胆固醇结晶在油酸或月桂酸钠溶液中能迅速变成薄片状结晶相，其溶解速度比在含有5%胆酸钠的胆汁酸微胶粒溶液中要快200倍。这可能是由于结晶相的胆固醇更易进入大部分基质而使溶解能力增加之故 ［2］ 。
2.1.4 柠烯 柠烯（d-limonene）是一种从柠檬皮中提取出的单萜。1974年日本五十君等实验多种药物的溶石作用，发现d-柠烯溶解胆固醇结石的能力远远超过胆酸钠、去氧胆酸和鹅去氧胆酸，而与氯仿、乙醚的溶石效力相仿。体外实验观察表明，10ml柠烯可溶解1090mg重的胆固醇结石，而等量的4%去氧胆酸钠只能溶解28.2mg重的胆固醇结石。在猪的胆囊里植入人的胆固醇结石，经用柠烯灌注6天，就可见结石完全溶解，而对肝、肠、胰及其它脏器均无明显损害。d-柠烯的1次用量为20ml，在30～60min内由T型管滴入，并夹管1～2h，每日1次。Igimi（1976）报道治疗15例胆总管残余结石，平均治疗12次后有12例胆固醇结石完全消失 ［7］ 。因d-柠烯对胆囊的刺激性较强，故不宜灌注溶解胆囊结石，而只适用于灌注溶解胆总管结石。但有明显的胆管炎时，亦应避免应用。
2.1.5 复方辛酸甘油单酯 辛酸甘油单酯（glycerol monooctanoin，GMOC）是癸酸和辛酸的单二酸甘油酯，室温下为液体，高渗，pH为7.4，商品名为Capmut8210，是一种中链甘油酯的混合物，具有抗菌活性，制剂的细菌培养为阴性，内含70%辛酸甘油单酯，在体内分解为辛酸和甘油。其复方制剂是辛酸甘油单酯-肌肽制备液，即复方辛酸甘油单酯 ［8］ 。Thistle（1977）首次报道用复方辛酸甘油单酯在体外溶解胆固醇结石获得成功。在试管内做实验，用重量相等的胆固醇结石分别放在复方辛酸甘油单酯和胆酸钠中，观察4天，前者可使结石减重87%，而后者仅23.1% ［9］ 。用复方辛酸甘油单酯做胆总管灌注治疗时，灌注液的pH值应维持在7.4左右，灌注速度控制在3～7ml/h。一般采用能监测胆管压力的自动控制的精密灌注泵，以防止胆管压力高于0.29kPa（30cmH 2 O）而引起严重的并发症。一般需灌注3～7天，成功率为50%～86%。Venu（1982）经内镜放置鼻胆管（nasobiliary catheter）滴注复方辛酸甘油单酯治疗9例胆总管结石，其中7例胆总管内有1颗结石，2例有2颗结石。结石最大直径为7～34mm。9例已做内镜下括约肌切开术，但结石仍不能排出。3例用复方辛酸甘油单酯治疗3天后，结石逐渐缩小，经10～12天后结石完全消失。另4例结石较大，治疗后体积缩小20%～45%，由切开的括约肌处取出，余下2例经治疗2周后未见结石缩小，但能用结石篮将结石压碎后取出 ［9］ 。Tritapepe（1984）总结了复方辛酸甘油单酯灌注治疗的434例，结果是26%结石消失，29%部分溶解，36%疗效不显著，9%由于各种原因而中止治疗。部分溶解的结石，由于体积变小而均可排出体外或取出;不溶性结石经手术取出后均证明为棕色或黑色的胆色素结石。
2.1.6 甲基叔丁醚 甲基叔丁醚（metyl tert-butyl ether，MTBE）属脂肪族醚。分子量为88.15，沸点高于乙醚，为55.2℃。在常温及体内不会很快挥发而使其效力降低，是一种快速胆固醇结石溶解剂。其溶石效力为辛酸甘油单酯的50倍。在体外，溶解含有40%～94%的胆固醇结石仅需60～100min。而辛酸甘油单酯则需50h以上。在狗的胆囊中植入2～3颗约3g重的结石，其直径为10～18mm，经胆囊造瘘管灌注甲基叔丁醚，4～16h可使结石完全溶解 ［10，11］ 。Thistle（1989）报道经皮经肝胆囊穿刺置管灌注甲基叔丁醚治疗75例有症状的胆固醇结石患者，其中单个结石18例，直径为18.5mm左右，多个结石57例;年龄最大87岁。其方法是将甲基叔丁醚缓慢持续灌入胆囊，每次2～15ml，然后吸出，每4～6次/min，平均每天5h，共1～3天。经导管胆囊造影观察结果，结石完全溶解者21例，95%已溶解者51例，无溶解者3例。溶解单个结石平均8.4h，多个结石平均13.8h。Lesma（1989）把乙酰半胱氨酸或dithiothreitol加到甲基叔丁醚中，则可加强对胆固醇结石的溶解力度，这主要是因为能溶解胆固醇结石的基质及核心中的糖蛋白-胆红素聚合物之故 ［2］ 。Neoptolemos（1990）对英国79所大医院用甲基叔丁醚治疗胆管结石33例进行了分析，成功者12例（36%），无效者21例（64%）。其治疗方法是在内镜逆行胰胆管造影术后，将鼻胆管插入胆道，并由此管滴入甲基叔丁醚。人工抽吸胆汁29例，治疗1～15次，总治疗时间为1.5～42h，灌注量为30～480ml。另4例应用自动循环泵治疗6～20次，总治疗时间为18～20h，总循环量为27～72L。Neoptolemos收集其它国家用甲基叔丁醚溶石的共74例，其中成功41例（55%），失败33（45%）。成功的41例中有33例（80%）需辅以机械取石。Hellstern（1998）报道欧洲21家医院803例胆囊胆固醇结石用甲基叔丁醚治疗，成功724例（90.2%），但5年后，单个结石者40%有结石复发，多个结石者70%有复发 ［12］ 。甲基叔丁醚自1985年以来，未能广泛开展，其主要原因是经肺排泄，而其代谢产物甲酸和甲醇更具有毒性。对黏膜有刺激作用，注入胆囊时常引起腹部烧灼样疼痛，进入十二指肠常引起黏膜急性炎症、出血和溃疡;进入肝脏可造成肝小叶中心性坏死;进入血液可引起溶血、肾功能衰竭;对视神经有毒害作用，且易引起嗜睡。文献中有因甲基叔丁醚溢出15ml而致严重溶血、昏迷而死亡的报道。这些不良反应和后果的发生，与药物的浓度、剂量、灌注的速度以及患者的具体情况有关 ［10，11，13］ 。
2.1.7 乙基叔丁醚 乙基叔丁醚（ethyl tert-butyl ether，ETBE）是一种与甲基叔丁醚化学结构相似的脂肪族醚。在体内分解成乙醇和叔丁醚，分子量为102.18，沸点为 73.10℃，挥发性和刺激性较甲基叔丁醚小。郭绍红（1990）对乙基叔丁醚的物理化学特性进行了研究，发现1颗重500～550mg的胆固醇结石用乙基叔丁醚溶解，则完全溶解时间为3～4h，较甲基叔丁醚慢1～2h。主要原因是乙基叔丁醚的分子量较甲基叔丁醚大，穿透结石表面的能力较弱 ［14］ 。李玉民（1997）用乙基叔丁醚、乙二醇二醚（DEE）等10种药配伍，观察各自的溶石作用。胆色素类结石在体外经上述试剂浸泡48h后，结石在5%HMP-DMSO中减重约30%，在MTBE中减重约40%，在MTBE乳剂中减重约47%，在复方桔油乳剂中减重约54%，而在ETBE，CDTA，DEE及复方桔油乳剂组成的复方制剂中其减重率可高达93%。但由于乙基叔丁醚的毒性较小，灌注胆囊4h，胆囊黏膜可无明显的急性炎症反应 ［15］ 。
2.1.8 丙酸乙酯 丙酸乙酯（ethyl propionate，EP）具有比甲基叔丁醚更有利的物理化学和药效学的特性，它有水果味，不易挥发，且有较高的冰点和沸点。丙酸乙酯首先在肝内代谢成乙醇和丙酸。Hofmann（1997）用丙酸乙酯治疗5例高危胆囊结石患者，其中3例经原胆囊造瘘管给药，另2例经皮经肝穿刺胆囊置管给药，6～10h后4例结石溶解。并指出，丙酸乙酯比甲基叔丁醚的溶石效果好，而且无明显副作用 ［16，17］ 。
2.1.9 乙酸异丙酯 Zakko（1997）从33例多发性胆结石患者中各选出4颗结石，分别用丙酸乙酯，乙酸异丙酯（iso-propyl acetate，IA）和甲基叔丁醚来做溶石试验，结果表明，丙酸乙酯溶解29颗（88%），完全溶解时间为（38±8）min;乙酸异丙酯溶解25颗（76%），完全溶解时间为（55±12）min;甲基叔丁醚溶解26颗（79%），完全溶解时间为（60±13）min。溶石时间与胆固醇或胆色素含量无明显关系，而与结石的直径有关 ［18］ 。
2.2 胆色素结石的溶解药物
2.2.1 依地酸钠 依地酸（ethylenediaminotetraacetic acid，EDTA）为氨羧螯合剂，在pH8.0～8.5的碱性条件下，依地酸钠可螯合胆色素结石中的钙、镁等多种金属离子，并能分解结石中黏液物质，从而可使胆色素结石崩裂、软化、溶解。依地酸钠对人体无明显毒性，胃肠道吸收甚微，静脉注射后24h95%以上由肾脏排出。但长期大量使用可干扰机体对微量无素的吸收和血中离子的平衡。从而产生周身乏力、不适、头晕、肌肉和关节疼痛等症状，称之为超螯合综合征（excessive chelation syndrome） ［19］ 。依地酸钠和其它药物联合应用可提高溶石效果，常用的有:（1）依地酸钠胆酸溶液:Nakamura（1978）报道1%依地酸钠可使胆红素钙结石切片中的胆色素消失，还可使试管内的胆色素结石溶解。若在溶液内加入熊去氧胆酸，则溶石效果更好。刘国礼（1984）经T型管灌注1%鹅去氧胆酸和2%依地酸钠复合液，每天1次，每次200ml，10次为1个疗程。并结合其它方法治疗胆管术后残余结石13例，结石消失11例 ［20］ 。（2）依地酸钠-胆酸-肝素溶液:中村（1978）发现依地酸钠-胆酸-肝素溶液可使胆色素切片中的胆色素溶解。1982年高在人胆汁中加1%依地酸四钠，0.5%熊去氧胆酸和肝素，发现溶解胆色素结石的效力明显提高。陈淑珍（1982）也做了研究。不同之处是三联溶剂中用的是1%依地酸二钠，并用激光、扫描电镜观察溶石后的变化，发现胆色素颗粒及网架部分易被溶解，仅残留小环状物质，后者为难溶性物质。（3）复方猪胆汁酸溶液:由2%猪胆汁酸钠和2%依地酸二钠组成。调节pH值至8.0。体外实验表明其对胆色素混合结石有明显的溶石作用。具体方法是经T型管滴注，上午150ml，下午100ml，10～15滴/min，10天为1个疗程。治疗肝胆管残余结石10例，其中兼有肝内和肝外胆管结石7例，肝外或肝内胆管结石各1例，肝外胆管结石和肝内胆管造影不显影者1例。治疗1～7个疗程后，9例肝外胆管结石中有8例消失，有1例因引流管脱出而中止治疗，但已见结石缩小。8例肝内胆管结石有1例结石消失，5例减小，2例无效。在治疗过程中全部病例均未见有血常规和肝、肾功能有明显改变，但都有程度不一的腹泻，每天2～6次，这与口服胆酸钠或鹅去氧胆酸相似。停药后腹泻大都可自愈。少数可应用消胆胺或氢氧化铝凝胶治疗。也有学者将复方猪胆汁酸钠溶液与柠烯乳剂交替使用。经T型管灌注治疗胆管术后残余结石，治愈率为67.7%，总有效率达96.7%。
2.2.2 复方桔油乳剂 裴德恺（1985）在复方去氧胆酸钠溶液的基础上组成1∶9桔油复方胆酸钠乳剂。桔油的柠烯含量与日本产的Refehole相仿，纯度达96%。实验表明该乳剂对胆固醇结石和胆色素结石均有较强的溶石作用，且对胆管黏膜无明显刺激作用，是溶解以胆色素为主要成分的肝胆管结石的较好药物。经各种途径灌注治疗胆管残余结石134例，其中肝内胆管结石103例，每日或隔日灌注1次，每次30～50ml，7～10次为1个疗程，经（13.5±9.1）次灌注后，52例结石消失，全溶率为38.8%，总有效率达83.6% ［21］ 。尹光耀在复方桔油乳剂的制备中改用碳酸氢钠调节pH，并在浸泡胆石的过程中加入乙酸，使结石易于气化和裂散。用激光对碎石后色素混合结石进行体外溶石，扫描电镜及色谱分析观察表明，其溶石效果优于复方桔油乳剂。傅华群（1985）以桔油和环己二胺四乙酸为主要成分配制成复方桔皮油乳剂。经灌注治疗术后胆管残余结石17例，每日1～2次，每次30～35ml，10～15滴/min，10天为1个疗程。平均治疗19.9天，治愈12例，好转5例。复方桔油乳剂的主要副作用是对胃肠道有刺激而出现程度不一的腹痛、恶心、呕吐、腹泻和头昏等，一般在治疗4～5次或剂量减少时可自行缓解或消失 ［22，23］ 。
2.2.3 聚偏磷酸钠 聚偏磷酸钠 （HMP-Na）并非螯合剂，它能使含钙离子较多的胆红素钙混合结石脱钙、崩裂、溶解。1959年Hisutsugu首先用聚偏磷酸钠溶解棕色色素结石。Miyaka（1962）首次用10%聚偏磷酸钠溶液经T型管灌注溶解胆色素结石。后有学者报道治疗胆管残余结石10例，结果5例结石完全消失，4例结石裂碎或变小。也有学者用2%聚偏磷酸钠和2%依地酸，每日灌注1次，每次100～150ml，10天为1个疗程，可提高疗效 ［23］ 。
2.2.4 金属离子螯合剂 Strichartz（1988）指出，不仅结石中含钙，而且致石胆汁中钙离子浓度也较高。Maki认为胆色素结石中的胆红素以其羧基与钙结合成不溶性沉淀物。Kurt指出，胆红素与钙、镁、铜等结合成高分子聚合物，成为胆色素结石难以溶解的成分。因此，不少学者致力于寻找 作用更强的金属螯合剂（chlation agents），因为这种金属螯合剂能螯合结石和胆汁中的钙、镁、铜等离子而起溶石的作用。1981年，日本池尻裕发现环己乙胺四乙酸（cyclohexane diamine tetraacetic acid，CDTA）和直链聚磷酸螯合剂（linar polyphosphate chelating agents，LPCA），它们螯合肥石中钙、镁铜等的能力比依地酸二钠强10倍。环己乙胺四乙酸多与胆酸钠配伍应用。在应用金属螯合剂时，要注意适当补充金属离子 ［23］
2.2.5 二甲基亚砜 日本村田发现胆红素钙结石经偏磷酸处理后能迅速溶于二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide，DM-SO）。这种药物是一种非质子双极性溶剂。它可溶解单极性物质和芳香族碳水化合物，100ml能溶解584.7g的胆红素，常与其它解聚剂和钙离子螯合剂联用，是当前胆色素结石的主要溶解剂之一 ［24］ 。Igimi（1985）报道用90%二甲基亚砜与5%聚偏磷酸钠或5%六甲磷酸钠合用治疗胆管胆色素结石9例，结果9例胆色素均见有软化溶解 ［7］ 。该药经呼吸道排出，有难闻的蒜臭味。这可能与代谢后产生的硫化物有关，且可通过加入少量尿素或盐水来解决。目前尚无二甲基亚砜副作用的报道。
2.2.6 蛋白酶类溶剂 Matsushiro（1968）报道，胆红素钙结石中黏液物质在依地酸和盐酸半胱氨酸（cysteine-HCL）的作用下，可被木瓜蛋白酶（papain）溶解。Leusehner（1982）利用5%胰蛋白酶，巯基番木瓜酶（SH-activated papine）和胶原酶等在试管溶石中观察到能使胆色素结石基质溶解，故能使结石裂解成碎块和软化溶解。Mont（1983）认为，近年来由于应用核磁共振、红外吸收光谱和X衍射及电镜技术等，已证实在色素结石中存在胆红素-蛋白复合物和黏液糖蛋白的网架结构。Lesma（1989）把乙酰半胱氨酸或dithio-threitol加到甲基叔丁醚中，则可加强对胆固醇结石的溶解力度，这主要是因为能溶解胆固醇结石的基质及核心中的糖蛋白-胆红素聚合物 ［2，23］ 。Carey（1984）等进一步推测胆色素中难溶的胆红素高聚体可能就是糖蛋白与胆红素钙所形成的多聚物 ［23］ 。
2.2.7 亲水性表面活性剂 亲水性表面活性剂分为离子型和非离子型两种。前者常用的有油酸钾、十二烷基硫酸钠等。后者常用的有聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯和pluronic F68等。杜怀林（1982）研究表明，这些活性剂对胆色素结石有明显的增溶作用，并随溶度的增高其增溶作用也随之增强。其中以油酸钾、十二烷基硫酸钠作用较强。亲水性表面活性剂增强的机制可能是与其分子中所含亲水基有关 ［2］ 。
2.2.8 2-巯基乙醇 Smith（1985）报道2-巯基乙醇对糖蛋白多聚体有解聚作用，对结石的基质有溶解作用。2-巯基乙醇与复方辛酸甘油单酯和二甲基亚砜联合应用，可提高各种结石的溶解效率 ［23］ 。
3 难溶残渣物质
在胆色素结石中，胆红素与钙、镁等金属离子所形成的盐或螯合高聚物，称生物高聚物（biopolymer），仍是当前最难溶解的物质 ［25］ 。戴显伟对胆色素结石难溶残渣进行了成分分析，分为3型:Ⅰ型:残渣结晶的主要成分为胆固醇，约占80%～90%。仅有少量的胆红素和硬脂酸钙其它成分，此型少见;Ⅱ型:残渣结晶的主要成分为胆固醇，约占50%～70%，其次为硬脂酸钙、胆红素、柠檬酸钙、三油酸甘油酯等;Ⅲ型:残渣结晶的主要成分为硬脂酸钙，约占30%以上，其次为胆固醇、胆红素和三油酸甘油酯，约各占10%～20%。除上述这些难溶性结晶外，还含有胆碱磷酯、胆酸、丙胺酸铜、磷酸钙和碳酸钙等 ［26］ 。钙元素主要是以难溶性钙盐的结晶状态存在于胆结石中，如硬脂酸钙、柠檬酸钙和无机磷酸钙等。其中硬脂酸钙含量较多，是一种极难溶解的有机盐。因此，认为硬脂酸钙等难溶性钙盐是胆结石难溶残渣的主要部分 ［2，27，28］ 。
4 讨论
胆结石的成因十分复杂，胆结石的形成实际上是多个基因和环境影响相互作用的结果 ［29］ 。胆石的溶石研究进展相对较为缓慢。自20世纪60年代初以Rains为代表的许多学者已对胆结石形态结构及其组成进行了大量的研究，1968年Admirand和Small用理化实验方法阐明了胆固醇结石患者的胆汁特性以及胆固醇在胆汁中发生溶解和沉淀的条件，而Make等则对胆红素钙结石进行了详细的研究，提出了胆红素、细菌和酶的重要关系 ［2，30］ 。当前，对胆结石成因及治疗，已深入到遗传学、免疫学、细胞分子生物学等各个领域，且随着科学技术的发展均有所新的发现，从而使胆结石的发病机制不断完善，使溶石的研究不断深入。最近，解放军第455医院、兰州军区总医院与南京师范大学合作，在做了1000余例胆结石溶解试验之后，配制了一种新的溶液，能在10～20min溶解结石，这无疑是把胆结石的溶石治疗向前推进了一步。
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（编辑子 涵）
作者单位:1730050兰州军区总医院（现在解放军第455医院）
200052上海解放军第455医院