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【摘要】 目的 回顾分析肾癌患者行根治术及根治术联合不同方式免疫治疗，对患者生存率的影响。方法 通过对135例肾癌根治术后患者应用不同的免疫治疗分组：第1组，患者联合应用白介素和干扰素38例； 第2组，患者术后单独应用干扰素30例；第3组，患者单独应用白介素32例；第4组，患者35例仅行肾癌根治术；随访时间为4～60个月，平均为(45．8±11.7)个月，分析4组临床资料及治疗效果。结果 第1组1、3、5年生存率分别为83％、75％、58％平均生存期(485±6．7)个月，半数生存期(37±13．2)个月，均高于第2、3、4组。生存曲线比较，第1组与2、3组差异有显著性(P<0．05)，第2、3、4组之间差异无显著性(P>0．05)。结论 肾癌术后患者采用联合免疫治疗可以显著提高患者生存时间。
【关键词】 肾肿瘤；免疫治疗；白细胞介素；干扰素；生存分析
Survival analysis on renal cell carcinoma patients underwent immunotherapy
LI Hai-chao,WANG Jin.
Third Hospital of Datong,Datong 037008,China
【Abstract】 Objective To determine the efficacy of different immunotherapy in radical nephrectomy for renal cell carcinoma.Methods 135 patients with renal cell carcinoma were divided into 4 group,interleukin and interferon;interferon alone;interleukin alone were administered in 1,2,3 group and 4 group only was done radical nephrectomy .All patients have been followed up for four months to sixty months.Results Kaplan-Meier was applied to probe into efficacy of different immunotherapy.The 1,3,5 year survival rate of group 1were 83％,75％,58％ respectively.The mean survival time was 48．5±6．7 months.Conclusion This study suggests that the prognosis of patients with renal cell carcinoma have a long-time survival and good quality of life .Immunotherapy was optimal scheme to treat patients with renal cell carcinoma.
【Key words】 renal cell carcinoma;immunotherapy;interleukin;interferon;survival analysis
肾癌在恶性肿瘤中约占3％左右，根据1990～1992年我国22个省(市、自治区)抽样居民恶性肿瘤死亡率及死因构成比统计，肾肿瘤的死亡率约为0．32／10万人，占恶性肿瘤死亡的0．30％，排行21位。因此，如何改进肾肿瘤患者的治疗具有重要意义。肿瘤治疗在传统上分为三大疗法：外科手术、放射疗法、化学疗法，前两种方法只对局限性肿瘤有效，其作用往往只限于缩小原发部位的肿块，而大部分死于恶性肿瘤的患者多为原发肿瘤全身扩散所致；化疗虽超过外科手术、放射疗法的局限性，可以治疗肿瘤全身播散的患者，但是其副作用较大，患者往往难以耐受。近年来兴起的免疫治疗不但具有化疗的优点，而且毒副作用小，备受医学界关注。1996～2004年我院共收治经病理证实为肾癌的198例患者，对其中135例患者进行了系统性治疗并随诊。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组135例，男78例，女57例，年龄41～72岁，平均(53．5±11.4)岁。因临床体检发现的无症状肾癌为64例，其余71例中因泌尿系症状就诊，其中血尿15例，腰痛29例，肿块23例，二联征(具备血尿、腰痛、肿块三者中任意两项)12例，三联征(血尿、腰痛、肿块)4例，肿瘤患者的肾外表现中，体温升高者38例，高血压6例，贫血者11例，血沉增快者41例。
1.2 特殊检查 KUB 135例，32例发现肾影增大和(或)有钙化影，IVP135例，有12例患侧不显影，25例肾
盂肾盏变形或有压迹。B超135例，提示肿瘤大小及部位。CT 135例，均为阳性发现，并协助分期。
1.3 肿瘤的分期及病理
1.3．1 分期 肿瘤直径3～10cm者71例，3cm以下25例，10cm以上39例，根据手术及病理报告，参照Robson’s分期原则，Ⅰ期肾癌26例，Ⅱ期肾癌37例，Ⅲ期肾癌48例，Ⅳ期肾癌24例，肾静脉主干癌栓2例，下腔静脉瘤栓1例，局部淋巴结转移61例。
1.3．2 病理类型 透明细胞癌129例，颗粒细胞癌4例，混合细胞癌1例，未分化癌1例。
1.4 治疗方案 上述患者，经第11肋间入路56例，经腹入路79例，均行肾癌根治手术，其中61例行淋巴结清扫术，1例切开下腔静脉取瘤栓。 术后随机分为4组治疗：第1组患者联合应用白介素和干扰素，白介素100万u+干扰素300万u交替注射，6个月为1个疗程；第2组，患者术后单独应用干扰素按照递进式给药，即300万u每周3次共1周，600万u每周3次共1周，900万u每周3次共8～10周；第3组患者单独应用白介素，100万u每周3次共6周，至少行2个疗程，上述患者均接受系统性免疫治疗，第4组患者仅行根治性手术。所有患者术后定期行血生化、血钙、磷、B超、CT检查，严密随访生存状况。
1.5 统计学方法 所有数据用均数±标准差(±s)来表示，采用生存分析法(Kaplan-Meier)，计算平均生存期和半数生存期并绘制生存曲线。组间比较采用Log Rank方法。
2 结果
4组病例随访时间4～60个月，平均(45．8±11．7)个月，4组1、3、5年生存期、平均生存期、半数生存期见表1，生存曲线见图1。
表1 4组患者1、3、5年生存率、平均生存期和半数生存期比较略
图1 生存曲线图 略
第1组与第2、3、4组相比P<0．05，第2、3、4组相比P>0．05， 表示生存曲线中病例观察的最长时间为5年，5年以后不在此曲线内。
3 讨论
肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，严重危害着人类的生命。在传统治疗基础上，免疫治疗的临床应用，开辟了对肾癌治疗的新途径，下面分别讨论其抗肿瘤的特性。
白介素2(interleukin-2，IL-2)主要由成熟的T淋巴细胞(绝大部分为CD+)产生。近20年来，对其生物学特性及临床应用进行了广泛的研究。IL-2的生物学特性：(1)刺激绝大多数T淋巴细胞生长；(2)促进细胞因子分泌；(3)增强自然杀伤细胞(NK)、LAK细胞及其他杀伤细胞的抗肿瘤效应；(4)通过增强黏附分子的表达(ICAM-1、ELAM)而增强内皮细胞活性［3］。然而，以不同剂量、不同疗程、不同给药方式单独应用IL-2的广泛研究显示其疗效较差［4］。从本试验中的生存曲线上可以得到反映。其较普通患者半数生存期差异无显著性。
干扰素(interferon，IFN)是一种重要的调节免疫的细胞因子，对大多数肿瘤具有明显的治疗作用。其主要机制包括下述几方面：(1)IFN抑制癌基因的表达，现已证明，许多癌症的发生与癌基因的表达有关系。现在人类已经发现多种癌基因及癌相关基因，INF可对癌基因进行调控，进而抑制细胞向恶性转化；(2)INF抑制肿瘤细胞的分裂，大量体内、外试验证实：INF对肿瘤细胞及正常细胞的分裂有明显的抑制作用，这一活性被称为“抗细胞分裂活性”，肿瘤细胞繁殖极为活跃，故INF对肿瘤细胞抑制作用要比正常细胞敏感的多［5］；(3)INF诱导肿瘤细胞的分化；(4)INF调动机体免疫系统杀伤肿瘤细胞。从目前临床已进行的实验来观察，其单独应用缓解率为0～50％平均为10％～15％［2］，从我们对肾癌术后的患者应用INF的观察结果来看，其平均生存期、半数生存期亦无明显提高。
本组的临床研究还表明：联合应用INF和IL-2对肾癌预后有显著的提高，这与李晓诗［6］用小剂量IL-2、α-INF、α-肿瘤坏死因子(α-TNF)联合治疗多种恶性肿瘤的研究结果相似。还有报道［7］单用α-IFN、γ-IFN、TNF和三苯氧胺(famoxifen)时，对乳腺细胞的抑制作用仅为12％～39％，而当两两配伍时，抑制作用高达52％～80％。因此，多方面实验证明采用联合使用的免疫治疗方案是有效的、合理的，可以显著提高恶性肿瘤的临床疗效。
另有研究显示，IFN还可以增强放疗、化疗的作用［8］，例如： IFN可增强顺铂和5-氟尿嘧啶(5-FU)的抗肿瘤效果。但无论免疫制剂之间或与放、化疗联合增强疗效的内在机制尚不明确，有待于进一步研究。
【参考文献】
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8 Mickisch GH,Garin A.Radical nephrectomy plus interferon- alfa- based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metasta- tic renal cell cacinoma:a randomized trial.Lancet,2001,358:966-970.
作者单位： 037008 山西大同，山西医科大学附属大同第三医院泌尿外科
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