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Wilmore等曾把肠道称作是外科患者应激反应的中心器官之一［1］。近年来研究表明，肠道是人体最大的外周免疫器官，肠黏膜间质中的T淋巴细胞和浆细胞在抗原刺激下产生大量的分泌型S-IgA，这种局部免疫反应构成肠黏膜屏障的第一道防线；若抗原物质穿过肠壁进入门静脉或淋巴管，到达肝脏或肠系膜后，肠壁和肠系膜的淋巴组织及肝、脾内网状内皮系统可起到吞噬和解毒作用，此为免疫屏障的第二道防线。在免疫系统受损时，侵入的细菌及内毒素进入体循环和组织［2］。临床研究亦显示在创伤、手术、饥饿、长期全胃肠外营养（TPN）时肠黏膜屏障功能减弱，肠黏膜的通透性增大，导致细菌移位、内毒素血症，直至败血症，最终的结果便是肠衰竭直至多器官衰竭而危及生命［3］。因此，了解肠内营养(EN)与肠屏障功能的关系有着非常重要的临床意义。
1 肠黏膜屏障的生理组成与作用
正常人体的肠黏膜屏障由肠黏膜上皮、肠道内正常菌群、肠道内分泌物和肠相关免疫细胞组成，正常情况时肠黏膜表面生长着大量的厌氧菌，肠黏膜细胞主要是柱状上皮细胞及少量的杯状细胞，内分泌细胞及Paneth细胞［4］。近年来，国外学者还发现肠道内还存在着一种M细胞，它是肠壁上唯一具有通透性的上皮细胞，抗原、细菌、病毒可通过这一薄弱环节侵入体内［5］。正常肠屏障功能的维持依赖于由胃肠相关淋巴组织产生的特异性的分泌型免疫球蛋白S-IgA，以及非特异性的机械和化学屏障，如胃酸、蠕动、肠上皮紧密连接、黏液、消化酶和正常菌群等。维持正常的上皮细胞能防止经上皮的细菌移位，保护好紧密连接能防止经细胞旁通道的细菌移位［6］。肠黏膜约有500万个绒毛［7］，总面积约10m2，在某些情况下是细菌及毒素侵入人体的危险通道。当机体应激反应过度或失调，可首先使肠道黏膜屏障的完整性遭到破坏，肠黏膜通透性增高，使原先寄生于肠道内的细菌和内毒素穿越受损的肠道黏膜，大量侵入正常情况下是无菌状态的肠道以外的组织，如黏膜组织、肠壁、肠系膜淋巴结、门静脉及其他远隔脏器和系统，发生细菌（内毒素）移位［8］，进入血液循环中的细菌和内毒素又反过来再作用于肠黏膜，进一步加重肠黏膜屏障受损，导致肠道黏膜通透性继续增高，如此形成了恶性循环，甚至发生全身炎性反应综合征（SIRS）和多器官系统功能衰竭（MOSF）［9，10］。
2 肠黏膜屏障损伤的原因
2.1 肠黏膜通透性增高 肠黏膜通透性是指肠道黏膜上皮容易被某些分子物质以简单扩散的方式通过的特性。临床上肠黏膜通透性主要是指分子量＞150的分子物质对肠道上皮的渗透。严重感染、创伤、大面积烧伤、急性胰腺炎等均可导致肠黏膜屏障受损。早在肠道黏膜形态学出现明显变化之前，肠黏膜通透性增高已经发生，故肠黏膜通透性增高可反映早期肠道黏膜屏障的损害。目前认为，多种细胞因子(cytokines)均可引起肠黏膜通透性增高［11］，其中包括内毒素、肿瘤坏死因子(TNF)、γ-干扰素、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-2(IL -2)、血小板激活因子(PAF)和一氧化氮(NO)等。内毒素可使肠黏膜上皮细胞的超微结构发生病理改变，通过损伤细胞内支架系统而破坏细胞间紧密连接，从而导致肠黏膜通透性增高。TNF增加肠上皮通透性可能是通过破坏细胞间紧密连接的机制而实现的。但离体研究发现，γ-干扰素可使离体培养的薄层肠上皮对甘露醇的通透性增加，TNF、IL-1和IL-2则未能增加此时肠上皮对甘露醇的通透性。当给小鼠注射PAF后，可导致小鼠胃肠黏膜出现明显的病理损害，使其肠腔内125I标记的白蛋白和51Cr-EDTA吸收入血增加，可能是通过激活黏附的白细胞释放氧自由基，损伤细胞旁路通道而使肠黏膜通透性发生改变。
在细胞因子复杂的连锁反应中，TNF可能起着核心作用。有研究表明［11］，内毒素通过脂多糖结合蛋白(LBP)和脂多糖受体CD14的增敏系统，打开细胞内信号传导通路，激发肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1(IL -1)和白细胞介素-6(IL -6)等基因的表达，介导单核-巨噬细胞的活化，打破促炎因子和抑炎因子的平衡，引发一系列病理生理改变并可最终导致MOSF。
2.2 肠黏膜支持能力下降 肠道黏膜支持系统包括正常菌群构成的生物屏障和健全的免疫系统。其中任一环节受损，均可导致肠道黏膜支持系统整体受损，并降低黏膜更新和修复能力。长期禁食或长期接受肠外营养，使肠道长期处于无负荷的“休眠”状态，黏膜缺少食物和消化道激素的刺激，可使肠绒毛萎缩，肠黏膜变薄，并使黏膜更新和修复能力降低；同时，胃酸、胆汁、溶菌酶、黏多糖和蛋白分解酶分泌减少，肠液化学杀菌能力减弱，都可促使肠道致病菌繁殖。另外，广谱抗生素的广泛使用造成在正常情况下专性厌氧菌占主导地位的肠道菌群失调，并使由正常菌群构成的肠道生物屏障被破坏［12］。
肠道通透性与肠黏膜屏障密切相关，当肠道通透性增高时，细菌和内毒素便可穿过相邻上皮细胞顶端的紧密连接的间隙进入血液和淋巴中，导致全身炎症反应综合征(SIRS)，直至多器官功能障碍综合征(MODS)，进入血循环中的细菌和内毒素又反过来再作用于肠黏膜，进一步加重肠黏膜受损直至肠衰竭［13］。
3 肠内营养对肠黏膜屏障的维护
3.1 肠道营养重要性的再认识 全胃肠外营养（TPN）刚开始应用于临床之际，医师们十分热情地接受这一新疗法。TPN广泛地应用于临床，并发挥了重大作用，在临床营养中占据着主要地位。随着临床实践经验的增多及研究的深入，TPN的不足之处逐渐呈现。长期应用TPN虽然可以使患者的肠道得到休息，利于氮平衡的快速恢复，但仍存在许多问题，最主要的仍是代谢紊乱，例如脂肪和水分增加偏多，无脂肉质增加不够，肠黏膜萎缩以及胆汁淤积，因此对肠内营养再度引起重视。同时还发现在长期应用TPN时，肠上皮细胞DNA含量减少，蛋白质合成减弱，肠腔内黏液层厚度变薄，肠道SIgA分泌减少，肠黏膜固有层淋巴细胞数目亦减少，肠黏膜屏障功能发生一系列病理生理变化，导致肠黏膜萎缩及通透性增大，但在及时应用EN后，可迅速改变这种情况，可能的机制为，一些营养物质，如谷氨酰胺能直接为肠上皮细胞提供营养，长链脂肪酸为小肠提供能量来源，短链脂肪酸在结肠内分解为乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐后为结肠提供能量［14］，同时腔内营养素可引起多种胃肠道激素的释放，刺激肠道蠕动，促进肠黏膜上皮细胞的增殖及肠内泌细胞分泌S-IgA等免疫球蛋白。
特别是20世纪80年代中期以来，肠道细菌移位所导致的感染成为外科领域中所关注的焦点问题，发现长期应用TPN可导致肠黏膜萎缩，肠黏膜屏障功能障碍或损害，继而发生细菌移位。故近年来，国内外又重新认识到肠内营养的重要性，尤其是肠内营养对肠屏障的保护作用的研究。肠道营养有助于维持肠黏膜细胞结构与功能的完整性，支持肠道黏膜屏障，明显减少肠源性感染的发生。尤其是当病情危重时，机体免疫力下降，肠道低血流状态导致肠黏膜营养性损害，同时危重状态下代谢受损，TPN易使代谢偏离生理过程，代谢并发症增加，此时，肠道营养显得尤为重要。目前人们已重新到认识到肠内营养的重要性，并明确提出在肠道功能允许的条件下，首选肠内营养［15～17］。
3.2 肠内营养维护肠黏膜屏障的作用机制 近年来研究表明［18，19］，肠内营养维护肠黏膜屏障的作用机制包括：(1)维持肠黏膜细胞的正常结构、细胞间连接和绒毛高度，保持肠黏膜的机械屏障；(2)维持肠道固有菌比值的正常生长，保持肠黏膜的生物屏障；(3)有助于肠道细胞正常分泌SIg-A，保持肠黏膜的免疫屏障；(4)刺激胃酸及胃蛋白酶分泌，保持黏膜的化学屏障；(5)刺激消化液和胃肠道激素的分泌，促进胆囊收缩、胃肠蠕动，增加内脏血液，使代谢更符合生理过程，减少了肝、胆并发症的发生。
4 问题与展望
目前我们已明确肠黏膜屏障功能障碍，肠内细菌及内毒素移位是导致全身炎性反应综合征（SIRS）、多器官功能障碍综合征（MODS）甚至多系统器官衰竭（MSOF）的一个重要因素，在预防方面，除了应用有效的抗生素外,EN地位愈加明显。因此如何及早应用EN,何时应用EN; 维护肠屏障功能的营养的药物的研究;EN的更为合理的配方及输注途径将是未来我们需要重点研究的内容。
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作者单位： 100073 北京，北京电力医院普外科
(编辑：唐 城)