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［摘要］ 体外循环可通过多种因素诱发激活炎症介质，炎症介质进一步作用激活中性粒细胞、血管内皮细胞等产生毒性物质，造成组织损伤。深入发掘体外循环中的这种炎症反应机制并找到理想的控制方法是有待深入的重要课题。
［关键词］ 体外循环；炎症反应；补体；内毒素
体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）于20世纪50年代初步应用于临床，为心脏、大血管及其他手术提供了一可控制的环境。但CPB过程中由于血液与管道等异物接触致补体系统激活，器官缺血再灌注损伤，内毒素释放等因素可诱发全身性炎症反应［1］，其持续存在可引起多器官功能衰竭（multiple organ dysfunction，MODS），严重影响术后患者的恢复。发展控制这种炎症反应的措施是当前多数研究的重点。本文就CPB中炎症反应发生机制及其防治措施的研究进展作一综述。
1 炎症反应机制
1.1 补体活化 CPB中血液暴露于非生理接触面可激活旁路途径产生补体活性片段C3a和C5a［2］，鱼精蛋白中和肝素的过程中形成的复合物可激活经典途径，导致补体C4a和C3a的水平增加，而肠道内毒素释放入血可同时激活上述两种途径［3］。此外，CPB中的产物，如纤溶酶、激肽等也可激活补体系统。大量的补体活性片段C3a，C5a的产生，可促使肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺，增加血管通透性，C3a是有效的血小板聚集因子，能导致冠状血管收缩及抑制心肌收缩力，而C5a能刺激中性粒细胞聚集并黏附到内皮细胞上，使其释放氧自由基、溶酶体酶、白介素，导致细胞损伤［2］。
1.2 炎症介质大量产生
1.2.1 细胞因子 CPB中补体活化，肠道内毒素的释放，缺血以及再灌注损伤，因子间相互作用等因素均可使免疫细胞（淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞等）、基质细胞（内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等）和某些肿瘤细胞分泌细胞因子［4］。主要包括促炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）等，和抗炎症细胞因子，如白介素-10（IL-10）、白介素-4（IL-4）等。TNF可能通过介导血管内皮功能失调、代谢性酸中毒、发热和循环休克导致血流动力学不稳定和心功能障碍［5］。IL-6的升高可致内源性介质的释放诱导急性期炎症反应的发生［6］，与CPB后心衰有关。IL-8是一个有效的中性粒细胞趋化因子，可使中性粒细胞大量聚集并在再灌注时产生呼吸暴发，形成大量的自由基，与CPB后肺损伤有关。IL-10、IL-4则相反，可抑制促炎症因子的释放而起保护作用。细胞因子间相互促进和拮抗，其平衡对炎症反应程度和患者预后有重要意义。
1.2.2 激肽-激肽释放酶与凝血-纤溶系统 血液暴露于CPB回路时，在激肽释放酶原、高分子激肽原存在条件下，凝血因子Ⅻ活化成Ⅻa（FⅫa），可激活Ⅺ，放大内源性凝血级联反应，促使凝血酶形成和激肽释放酶原转化为激肽释放酶，激肽释放酶的形成，又大大加速了因子Ⅻ的激活，并裂解高分子激肽原形成缓激肽导致血管平滑肌舒张及血管通透性增高［7］，且使纤溶酶原转化为纤溶酶，纤溶酶不仅触发纤溶，也可直接激活FⅫa放大炎症反应。
1.2.3 中性粒细胞与黏附分子 CPB中多种炎症介质均可刺激中性粒细胞发生趋化反应，穿过毛细血管进入间质组织并与内皮细胞发生黏附。凝血酶、组胺、C3a、C5a、TNF、IL-1、白三烯B4等可诱导中性粒细胞、内皮细胞表面特异黏附分子的表达，从而促进两者之间的黏附。目前发现了三类有关的黏附分子家族：选择素、整合素家族、免疫球蛋白超家族，每一黏附分子与对应的受体结合而锚定细胞。黏附激活后的中性粒细胞脱颗粒释放毒性产物：细胞内颗粒蛋白酶、毒性氧基团和花生四烯酸代谢产物，机体对中性粒细胞释放酶的正常调节机制为：抗蛋白酶可中和中性粒细胞蛋白酶活性，CPB中，中性粒细胞不受调控的激活和脱颗粒，引起炎症级联反应，造成组织损伤。
1.2.4 血小板活化因子（PAF） PAF是由血小板、血管内皮细胞合成的磷脂化合物，其受体广泛分布于人体各种组织中。PAF能活化血小板、促进纤维蛋白沉积、增强炎症细胞的功能和激活补体等，在CPB后心肌和肺损伤中扮演了重要角色［8］。
1.2.5 氧自由基 组织再灌注损伤和白细胞活化后产生大量的氧自由基，它们增加细胞膜的通透性，降低术后心肺功能，另外，还破坏组织对一氧化氮（NO）的利用，加速心肌中缺血再灌注后的小血管栓塞。
1.2.6 花生四烯酸代谢产物 来源于中性粒细胞和CPB时的胸腔积液，主要由白三烯、前列腺素和血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）组成。TXA2能导致强烈的血管收缩并促使血小板聚集；而前列腺素中前列腺素E1、前列环素则拮抗TXA2的作用，使血管舒张及抗血小板聚集［9］；白三烯增强血管通透性，促进炎症反应。
1.3 血管内皮活性物质释放
1.3.1 NO 是一种有效的血管紧张度调节因子。CPB时产生大量的NO，作用于血管内皮，引起血管舒张，还可抑制血小板聚集、限制白细胞与内皮细胞黏附、阻碍血栓形成，从而对器官起保护作用［10］。
1.3.2 内皮素 内皮素-1是一个由21个氨基酸残基组成的肽，它作用于包括毛细血管在内的血管内皮，引起血管强烈收缩。在CPB后引起冠脉血流量减低，肺小血管收缩，导致心肌再灌注损伤、呼吸窘迫和肺血管高压。另外，内皮素引起肠道低灌注，促使肠道内毒素释放入血，加重组织损伤。
1.3.3 CPB时缺血再灌注损伤内皮 在TNF、IL-1的参与下表达组织因子激活外源性凝血系统，破坏了机体的凝血-纤溶平衡，间接加重机体的炎症反应。
1.4 内毒素 CPB时酸中毒、低灌注、再灌注损伤等可使胃肠壁通透性增加，内毒素释放入血，它是强烈的炎症级联反应激活剂，可通过旁路途径激活补体系统，激活白细胞并促使细胞因子的释放，激活凝血-纤溶系统间接参与炎症反应。
2 防治措施
2.1 改进手术方法
2.1.1 使用微创体外循环系统（minimized extracorporeal circulation system，MECCs） MECC中循环血量较少，限制了血液稀释，而且管道肝素化提高了生物相容性。比较传统的CPB，MECC中的炎症反应较缓和：IL-6、TNF、弹性蛋白酶的释放水平均低于传统的CPB。
2.1.2 不停跳心脏手术（off-pump coronary artery bypass，OPCAB） OPCAB避免了体外循环和主动脉钳闭，从而阻止了心、肺缺血再灌注损伤和体外循环中的炎症反应。与传统的CPB相比，OPCAB能显著降低细胞因子TNF、IL-6、IL-8的产生、减少补体C3a、C5a的活化［11］、限制中型粒细胞和单核细胞激活及选择素聚集［12］。另外，OPCAB还减少血小板球蛋白、降钙素和氧自由基的产生［13］。
2.1.3 微创手术 可能通过减轻手术创伤从而减轻术后炎症反应，但其在术后炎症反应综合征中的作用尚存在争议［14］。
2.1.4 低温应用 低温能有效地提高组织对缺血、缺氧的耐受性，但有研究证实，低温仅能延迟而不能抑制白细胞表面黏附分子的表达，对炎症反应的作用具有时限性［15］。
2.2 提高CPB中材料的生物相容性 运用管道肝素化技术可避免血液直接接触管道，从而抑制补体激活的旁路途径，还可减少IL-6、IL-8的释放，增加IL-10的水平，减轻炎症反应。近期研究还发现大剂量肝素能够较好地保护凝血系统，使凝血酶生成减少，血小板激活减少［16］。近来，也有运用硅、磷脂酰胆碱、合成蛋白制作材料以及减少氧合器面积［17］等方法来提高生物相容性。
2.3 过滤技术
2.3.1 超滤 能降低术后IL-6、IL-8、IL-1、TNF、髓过氧化物酶的水平，维持血流动力学稳定，促进术后组织氧合，改善左心功能。在小儿心脏外科术后早期应用中有重要意义［18］。
2.3.2 白细胞滤除 白细胞在CPB炎症反应中扮演重要角色，白细胞滤除能减轻术后炎症反应，提高心肺功能，对术前左心功能差、急诊手术或CPB时间长的患者尤其适用［19］。
2.4 药物治疗措施
2.4.1 抑肽酶 大部分炎症介质均为丝氨酸蛋白酶，抑肽酶是一种非选择性丝氨酸蛋白酶抑制剂，目前认为，大剂量的抑肽酶不仅维持血小板的正常功能，减少术后失血，还可以抑制补体活化、减少激肽释放酶的产生、降低TNF、IL-6、IL-8的水平、抑制术后白细胞聚集和黏附分子的表达［20，21］。
2.4.2 磷酸二酯酶抑制剂 环磷腺苷（CAMP）是细胞内炎症信使，可激活蛋白激酶A改变蛋白生物活性，调解炎症细胞活性。磷酸二酯酶抑制剂通过抑制CAMP分解来抑制炎症细胞活性，减轻炎症反应。己酮可可碱是一种非特异性磷酸二酯酶抑制剂，不仅能限制磷酸二酯酶Ⅳ，还可减少内毒素和TNF的释放、抑制肺内大量白细胞“扣押”对肺间质及肺血管内皮的损害［22］。
2.4.3 抗氧化剂和自由基清除剂 CPB中产生的大量自由基会耗竭体内的抗氧化剂，如谷胱甘肽还原酶、超氧化物岐化酶和过氧化物酶，导致组织再灌注损伤。应用自由基清除剂可降低心肌损伤和手术并发症，包括大剂量维生素C、维生素E、别嘌呤醇、辅酶Q10、甘露醇、甲硫氨酸等。另外，用含血心停搏液代替晶体停搏液进行心肌再灌注可降低氧自由基水平。
2.4.4 皮质激素 术前应用糖皮质激素，即皮质激素预处理，可减少内毒素释放和补体激活。甲泼尼龙能抑制术后促炎症因子TNF、IL-6、IL-8的升高而明显增强抑炎症因子IL-10、IL-1的水平［23］。另外，应用皮质激素还可减轻术后白细胞激活和肺内大量白细胞“扣押”、抑制中性粒细胞黏附分子的上调、增加心脏指数、稳定细胞内溶酶体膜等。但由于其剂量、给药时间等差异易产生副作用，故临床尚未做常规应用。
2.4.5 补体调节剂 使用内源性可溶性补体抑制剂能减少补体接触激活，限制炎症反应。近来，一个双期随机临床试验显示：应用C5特异性单克隆抗体可降低术后心肌损伤、改善凝血功能障碍，其作用效果呈剂量依赖性［24］。此类治疗还包括C1抑制剂、C3a，C5a单克隆抗体、补体受体-3（介导炎症细胞与血管内皮间的黏附）抑制剂等。
2.4.6 内皮细胞活化抑制剂 选用内皮细胞黏附分子抑制剂（adhesion molecule blocker）或选择素抑制剂（E-selectin inhibitors）能阻止CPB术后24 h内中型粒细胞黏附活化，避免广泛的器官损伤。但由于此类药物可能增加术后病人的感染率，故其临床应用有待进一步探讨［25］。
2.4.7 环氧合酶（cyclooxygenase，COX） 抑制剂COX包括COX-1、COX-2，COX-2水平上调可引起术后冠脉痉挛、肺血管抵抗致心肺损伤。传统的环氧合酶抑制剂包括阿司匹林、吲哚美辛等，属于非甾体类抗炎药，他们抑制COX-2以抗血小板聚集和缓解疼痛，但同时抑制了COX-1，可能导致自由基产生增加，造成心肌损伤。故特异性COX-2抑制剂有较大的治疗潜力，有助于减少术后血管内皮功能失调和心肺缺血再灌注损伤［26］。目前，其临床应用仍在进一步研究当中。
2.5 减少肠道内毒素吸收
2.5.1 选择性消化道净化（selective digestive decontamination，SDD） 通过口服非吸收性抗生素如多黏菌素E、两性霉素B、妥布霉素等杀灭肠道内产生内毒素的潜在致病菌，抑制血浆内毒素、TNF、IL-6的聚集，降低术后感染率［27］。由于SDD可增加微生物抗药性，现仅应用于高危病人。
2.5.2 加强营养和增强免疫 低蛋白血症和低体重指数长可增加术后患者的并发症及死亡率。动物实验证明低蛋白营养可导致术后心肌糖原减少、左室功能下降［28］。术前早期加强营养，尤其是应用免疫增强剂如精氨酸、谷氨酰胺、嘌呤核苷酸、脂肪酸等可增强术后病人的免疫力，减少感染率。对于CPB术后，病情复杂者应用是否有益目前尚无定论。
总之，CPB可通过多种致炎症反应因素激活全身的细胞和体液免疫系统而产生大量的炎症介质，炎症介质进一步激活中性粒细胞、血小板、内皮细胞等，释放各种毒性物质，造成组织损伤。由于CPB中炎症反应机制复杂，很多领域还没有完全明了，故临床尚无理想的治疗方法，进一步探讨其发生机制并找到行之有效的防治措施是我们今后工作的重点。就目前而言，术前对患者免疫应激系统进行充分调节，而不是仅仅在术后应用抑制剂，可能是一种有效的措施。
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作者单位： 450052 河南郑州，郑州大学第一附属医院心血管外科
（编辑：陈 沁)