经导管肝动脉化疗栓塞联合局部注射无水乙醇治疗中晚期原发性肝癌

    【摘要】  目的  探讨经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）联合经皮注射无水乙醇（PEI）治疗中晚期原发性肝癌的治疗效果。方法  非随机对照研究,纳入90例中晚期原发性肝癌。41例接受TACE联合PEI治疗（治疗组），另49例仅接受TACE治疗（对照组）。全部患者随访12个月，观察安全性、局部治疗效果及生存时间。结果  治疗组患者共接受99次TACE、131次PEI治疗，对照组共接受116次TACE治疗。全部患者均无严重并发症出现，治疗组总有效率（CR+PR）高于对照组，分别是58.5%和28.6%（P<0.05）。治疗组3、6、12个月生存率及生存曲线均高于对照组（P=0.0002），两组生存率分别为88.19%、75.03%、44.30%和62.12%、36.48%、21.02%，两组差异有显著性（P<0.05）。结论  本文研究结果提示经导管肝动脉化疗栓塞联合经皮注射无水乙醇治疗安全有效，提高了中晚期原发性肝癌的局部治疗效果，延长了患者的生存时间。

　　【关键词】  无水乙醇；原发性肝癌；经导管肝动脉化疗栓塞
  
　　Transcatheter hepatic arterial chemoembolization in combination with percutaneous ethanol injection in patients with advanced primary hepatocellular carcinoma

　　LIU Yuan,GUAN Yongsong,HE Qing,et al.

　　Department of Radiology,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041，China

　　【Abstract】  Objective  To evaluate the safety and efficacy of percutaneous ethanol injection （PEI） for the treatment of patients with advanced hepatocellular carcinoma （HCC） in combination with transcatheter hepatic arterial chemoembolization （TACE）.Methods  A total of 90 patients with advanced HCC were enrolled in a nonrandomized clinical trial.Of which,49 were treated only by transcatheter hepatic arterial chemoembolization （control group） while the other 41 received a combination treatment of TACE and PEI （treatment group）.Patients were followed up for 12 months and the safety,therapeutic effects and survival time were evaluated and analysed statistically.Results  A total of 116 procedures of TACE in control group,131 procedures of PEI and 99 procedures of TACE in treatment group were performed respectively.No serious complication was identified.The total effective rates （CR+PR） of the treatment group and the control group were 58.5% and 28.6% respectively （P<0.05）.The survival rates at 3 months （mo）,6 mo and 12 mo were 88.19%,75.03% and 44.30% in the treatment group and 62.12%,36.48% and 21.02% in the control group,respectively,which suggested significantly better survival rates in the treatment group compared to the control group （P=0.0002）.Conclusion  The data from this clinical trial suggest that the combination treatment of PEI and TACE is safe and feasible and can improve local antitumor efficacy and survival time for patients with advanced HCC.

　　【Key words】  percutaneous ethanol injection; hepatocellular carcinoma; transcatheter hepatic arterial chemoembolization

    原发性肝细胞肝癌是我国常见恶性肿瘤，其死亡率在消化系统恶性肿瘤中居第三位，仅次于胃癌和食管癌。通常患者起病隐匿，发现时已为中晚期，仅有20％患者有外科切除机会，约有80％患者切除后出现复发，而且50%～90%患者合并肝硬化；再加上肿瘤对传统放化疗不敏感，因而对中晚期肝癌的治疗一直是一个亟待解决的棘手问题。目前对于不能切除的肝癌，经导管肝动脉化疗栓塞（trans-catheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）是常用方法之一，但中长期生存率较低［1］，栓塞剂用量过大常出现肝功能衰竭。我院采用TACE术联合经皮无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection,PEI）治疗中晚期肝癌，初步取得较好效果。现将结果报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料  2004年3～7月在华西医院就诊的90例中晚期肝癌患者被纳入此项研究。男51例，女39例，年龄20～72岁。全部患者经CT、超声、MRI、肿瘤标志物（AFP、铁蛋白）和（或）病理检查确诊。除外肝功能Child C级、门静脉主干癌栓、肝外转移患者，以确保至少3个月生存期。全部患者在治疗前没有接受过海扶刀、微波固化、放化疗等治疗。按照国际抗癌联盟（UICC）［2］划分标准，Ⅰ和Ⅱ期患者0例,Ⅲ期53例,Ⅳ期37例。符合纳入标准且愿意接受无水乙醇消融治疗的患者被纳入治疗组（TACE联合无水乙醇治疗）。其余患者被纳入对照组（单纯TACE治疗）。治疗前两组患者的基线分析差异无显著性，见表1。

　　表1  治疗组和对照组患者的基线比较  （略）

　　1.2  治疗方法

　　1.2.1  无水乙醇瘤内注射  患者取仰卧、侧卧或俯卧于CT扫描床，扫描定位确定穿刺点后，以21G穿刺针沿穿刺点进针，进入预定层面，再次扫描证实后，于瘤内多点注射无水乙醇。通常针尖先进入瘤体深部，缓慢注入无水乙醇，然后边退针边注射，并再次扫描，观察无水乙醇弥散情况。根据瘤体大小，每次剂量在5～20ml间。通常在TACE治疗后3～4天行无水乙醇注射。根据患者一般情况，可间隔1周再次瘤内注射。

　　1.2.2  TACE方法  采用Seldinger法行股动脉穿刺，将5F肝管置于腹腔动脉或肝总动脉，酌情做肠系膜上动脉或膈动脉造影，以寻找肝癌其他供血动脉，明确肿瘤数目、位置、类型、大小，供养血管以及动静脉瘘等情况。有动静脉瘘者，先行明胶海绵栓塞，再在肝动脉行灌注化疗。然后将导管尽量超选择至肿瘤的供血分支，在透视监视下缓慢注入碘化油，以防止栓塞剂反流造成其他脏器栓塞。两组患者化疗药物和剂量均为5-FU 800～1000mg，长春瑞滨30～40mg；视肿瘤大小和沉积，碘化油用量3～20ml。术后根据患者复查结果和一般情况，至少间隔1个月进行再次TACE治疗。

　　1.3  随访  治疗前后观察记录临床症状、KPS评分；治疗后每月应复查CT，并采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）［3］评价两组患者局部疗效，包括完全缓解（CR）：所见肿瘤病变完全消失并至少维持4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤病灶的最大径减少50%以上并维持4周以上，无新的病变出现；稳定（SD）：肿瘤病灶的最大径缩小在50%以下或增大在20%以下，无新的病灶出现；进展（PD）：肿瘤病灶的最大径增大20%以上或出现新病灶。记录患者存活时间，采用KaplanMeier法分析两组患者的生存情况。

　　1.4  统计学分析  两组患者的基线情况局部疗效和生存曲线采用SPSS 11.0软件分析，P<0.05为差异有显著性。

　　2  结果

　　治疗组总共行131次瘤内注射无水乙醇，其中4例注射1次，7例2次，16例3次，8例4次，3例5次，3例6次。瘤内注射技术成功率为100％。53.7%（22/41）患者出现腹部疼痛，以穿刺部位和右、中上腹多见，并可向肩部放射。3例患者因无水乙醇用量过大，漏出至肝周间隙，引起明显疼痛，立即停止注射，回病房后予以平卧、吸氧、输液等对症处理后缓解。全部患者未出现胆管炎、胆管损伤、肝脓肿、周围脏器损伤等严重并发症。40％左右患者出现发热，一般不超过39℃。治疗组和对照组共行TACE治疗分别为99次和116次（人均2.41次和2.36次，P>0.05）。未发现肝功能衰竭等严重并发症。

　　两组患者治疗后均采用CT随访。CT表现为瘤内片状、结节状高密度碘油沉积。治疗组出现圆形、不规则形、低密度、无强化者较多。如果病灶靠近肝包膜，在肝边缘可出现皱缩。后来DSA造影可发现原有的肝动脉门静脉瘘或肝动脉肝静脉瘘消失或瘘口血流量减少。

    治疗后2个月，肿瘤局部治疗效果采用RECIST标准进行评价，见表2。治疗组和对照组总有效率（CR+PR）分别是58.5％和28.6%（P<0.05），表明治疗组瘤体缩小程度明显大于对照组。

　　表2  治疗后肿瘤局部治疗效果评价  （略）

    以首次治疗为起始点，所有患者随访12个月，治疗组和对照组分别有4例和6例失访。治疗组3、6、12个月生存率分别为88.19%、75.03%、44.30%（标准差分别为0.026，0.054，0.023），对照组为62.12%、36.48%、21.02%（标准差分别为0.031，0.054，0.051），两组比较差异显著（P<0.05）。两组患者生存曲线差异有显著性，治疗组明显高于对照组（Logrank test,P=0.0002）。

　　3  讨论

　　TACE是目前治疗不能手术切除的原发性肝癌的常用方法。作为一种姑息治疗手段，患者需要多次、重复接受TACE治疗，对肝功能有较大影响；如果肿瘤太大或为乏血供肿瘤，栓塞治疗效果有限［4,5］。为克服这些缺点，许多学者尝试了TACE联合海扶刀、射频、放疗等方法，取得了一定效果。国内官泳松［6］等采用TACE联合重组人p53腺病毒基因治疗，也有较好效果。但仍亟待新的治疗方法出现，以提高肝癌的治疗效果［7］。
　
　　1983年，Sugiura等对小鼠肝癌病灶注射无水乙醇治疗，获得成功。1986年Livraghi等报道将其在临床应用治疗小肝癌。其治疗机制主要为：无水乙醇引起肿瘤细胞凝固，细胞质脱水，使肿瘤组织硬化；此外，造成肿瘤血管上皮细胞坏死、血管内血小板凝集、血栓形成，从而造成肿瘤组织缺血坏死。通常无水乙醇消融用于直径＜3cm的小肝癌，3年、5年生存率可达81.6%和60.3%［8］。Daniele等［9］报道PEI治疗＜5cm的原发性肝癌，1年、3年生存率分别为91%和65%，显示了较好的效果。

　　对于直径较大的肿瘤，单独使用无水乙醇难以彻底灭活，用量过大容易损害门静脉、胆管等结构。TACE和PEI联合应用，则可弥补各自缺点：TACE栓塞了肿瘤供血动脉网，减少了无水乙醇随血液的流失，栓塞产生的组织坏死作用，破坏了瘤内的纤维间隔，利于无水乙醇的瘤内弥散；PEI可使TACE术后残存的肿瘤细胞坏死，破坏肿瘤的侧支循环，减少肝癌复发。

　　无水乙醇瘤内注射后，40％患者出现发热，主要由于坏死物质吸收所致，一般予以补液、对症处理即可，少数患者需要糖皮质激素处理。在CT引导下操作，缓慢注射无水乙醇，注射间隙行2～3次扫描，观察无水乙醇弥散情况，一旦发现有渗漏至肝周间隙可能，立即调整针尖位置，如无法避免，则终止注射。由于操作谨慎，治疗组无一例出现严重并发症。如果瘤体过大，无水乙醇弥散不佳，则采用瘤内多点注射法克服并间隔1周后再次注射，力争使肿瘤坏死范围达到最大。CT扫描随访显示，无水乙醇消融后，肝内出现范围更大的低密度坏死灶，增强扫描无强化，随后的DSA造影可以显示原有的瘘口消失或血流减少。这些改变提示联用无水乙醇，产生了明显的组织坏死，而肝动脉、门（肝）静脉瘘口的消失可能是由于无水乙醇造成的血管内皮损伤、血栓形成，而堵塞了肝动脉、静脉间的瘘口。瘘口的堵塞为以后的TACE提供有利条件，可以进行更彻底的栓塞，而减少了异位栓塞的发生。

　　治疗后2个月按照RECIST标准评价，治疗组的有效率（CR+PR）为58.5％，明显高于对照组的28.6%。治疗组3、6、12月生存率分别为88.19%、75.03%、44.30%，均明显高于对照组的62.12%、36.48%、21.02%。治疗组患者生存曲线也高于对照组，并有显著性差异，提示TACE联合PEI提高了中晚期肝癌的局部治疗效果，延长了生存期。

　　本研究显示TACE联合无水乙醇治疗中晚期肝癌，安全可行，联用PEI较单独使用TACE达到了更好的局部治疗效果，提高生存质量，延长了患者存活时间。今后仍需要大样本、多中心的随机对照临床研究，并按肿瘤血供特点、临床分期等因素分层分析，进一步探讨两种手段联合作用的机制，以不断提高疗效。

　　【参考文献】

　　1  Ueno K,Miyazono N,Inoue H,et al.Transcatheter arterial chemoembolization therapy using iodized oil for patients with unresectable hepatocellular carcinoma:evaluation of three kinds of regimens and analysis of prognostic factors.Cancer,2000,88:1574-1581.

　　2  Sobin LH,Wittekind CH.UICC TNM classification of malignant tumours,5th ed.New York:John Wiley & Sons,1997,1132.

　　3  Therasse P,Arbuck SG,Eisenhauer EA,et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumor.JNCI,2000,92:205-216.

　　4  Qian J,Truebenbach J,Graepler F,et al.Application of polylactidecoglycolidemicrospheres in the transarterial chemoembolization in an animal model of hepatocellular carcinoma.World J Gastroenterol,2003,9:94-98.

　　5  Lin DY,Lin SM,Liaw YF.Nonsurgical treatment of hepatocellular carcinoma.J Gastroenterol Hepatol,1997,12:319-328.

　　6  官泳松,孙龙,周翔平,等.重组人p53腺病毒基因局部注射联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌.世界华人消化杂志,2005,13:125-127.

　　7  Qian J,Feng GS,Vogl T.Combined interventional therapies of hepatocellular carcinoma.World J Gastroenterol,2003,9:1885-1855.

　　8  Ebara M,Okabe S,Kita K,et al.Pertaneous ethanol injection for small hepatocellular carcinoma:therapeutic efficacy based on 20-year observation.Journal of Hopatology,2005,43:458-464.

　　9  Daniele B,De Sio I,Izzo F,et al.Hepatic resection and percutaneous ethanol injection as treatments of small hepatocellular carcinoma:a Cancer of the Liver Italian Program （CLIP 08） retrospective casecontrol study.Journal of Clinical Gastroenterology,2003,36:63-67.

　　作者单位： 610041 四川成都，四川大学华西医院放射科（△通讯作者）

　　（编辑：乔  晓）