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【摘要】 目的 评价腹腔化疗所致宫颈癌血流动力学的变化及其临床意义。方法 宫颈鳞癌选用顺铂（PDD）100～120 mg/m2、宫颈腺癌选用顺铂80～100 mg/m2加氟尿嘧啶1.5 g／次。将药物溶于生理盐水1500～2000 ml中，经腹部穿刺，一次性快速注入腹腔。1～4个疗程。对58例绝经期宫颈癌患者在腹腔化疗前后进行二维和彩色多普勒血流显像（CDFI）观测。结果 化疗导致宫颈癌子宫动脉血流速度降低，病灶内部和周边血流信号减少，其中50.0%（29/58）的病例化疗后在化疗前同等条件下未检测到子宫动脉的血流速度、81.0%（47/58）的病例宫颈处血管回声正常。化疗后可检测到子宫动脉血流速度的29例中子宫动脉血流速度≤40 cm/s占93.1%（27/29），阻力指数（RI）>0.6占79.3%（23/29）。化疗前、后子宫动脉血流速度、RI、肿瘤周边及内部的血流信号的变化差异具有统计学意义（P<0.01）。化疗后子宫动脉血流速度降低、RI增大、肿瘤周边及内部血流信号减少是疗效良好的表现。相反，化疗后肿瘤周边及内部仍可见血流信号者则需要进一步治疗。结论 CDFI能有效地早期评价宫颈癌腹腔化疗后肿瘤血管对化疗的反应，从而有助于及时调整治疗方案，使其获得更好的疗效。
【关键词】 超声检查，多普勒，彩色；宫颈肿瘤；腹腔化疗
Effects of intraperitoneal chemotherapy on uterine blood flow in patients with postmenopausal cervical carcinoma studied by color Doppler ultrasonography
HUANG Jian-guo，ZHA Li，ZENG Shu-e，et al.Department of Ultrasound，Hubei Cancer Hospital，Wuhan 430079，China
［Abstract］ Objective To evaluate cervical cancer hemodynamic changes after intraperitoneal chemotherapy，and its clinical significance using color Doppler ultrasonography.Methods Cis-platinum diaminodichloride （PDD） 100～120 mg/m2 was injected into the patients with cervical squamous cell carcinoma，PDD 80～100 mg/m2 and 5-FU 1.5 g per time were injected into the patients with cervical adenocacinoma.1000～1500 ml physiological saline in which the medicine was dissolved was once injected into the abdominal cavity by intraperitoneal puncturing.The course of treatment were 1～4 times.Color Doppler ultrasonography was performed in 58 patients with postmenopausal cervical carcinoma treated with intraperitoneal chemotherapy.Results Chemotherapy caused the peak-systonic blood flow velocity of uterine artery decreased.The blood signals inside and around the tumor decreased.Uterine artery was not detected by color Doppler ultrasound in 50.0%（29/58） patients，and the echo from cervical blood vessel was normal in 81%（47/58） patients.After chemotherapy，the uterine artery RI values detected >0.6 was 79.3% （23/29）.The uterine artery peak-systonic blood flow velocity was≤40 cm/s in 93.1% （27/29） patients.The decrease of the peak-systonic blood flow velocity of uterine artery，the increase of the RI and the reduction of the vascularity around and in the tumor were caused by chemotherapy.All the above parameters，compared with the parameters before chemotherapy，were markedly different （P<0.01）.The decrease of intratumoral vascularity and reduction of blood flow velocity of uterine artery with increase RI during the chemotherapy were associated with better results.However，persistence of excessive vascularity at the end of chemotherapy needed further treatment.Conclusion These results suggest that color Doppler ultrasonography might be useful in the early assessment of vascular therapeutic response to chemotherapy.Modifying the treatment schedules according to early therapeutic response may help to achieve better outcome.
［Key words］ ultrasonography，Doppler，color；cervix neoplasms；intraperitoneal chemotherapy
宫颈癌是最常见的恶性肿瘤之一，位于妇女恶性肿瘤死亡原因的第二位［1］。近年来，腹腔化疗已成为治疗宫颈癌的主要方法之一［2］。为了探讨腹腔化疗所致宫颈癌子宫血流动力学变化与宫颈癌腹腔化疗疗效间的关系，并排除月经周期前后可能对子宫血流动力学的影响，自1996年以来，笔者对58例绝经后的宫颈癌患者进行了腹腔化疗前后的CDFI观测研究，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 58例绝经后的病例中，年龄最大72岁，最小47岁，平均53岁。根据1988年国际妇产科联盟临床分期，Ⅰb期9例，Ⅱ期30例，Ⅲ期19例。鳞癌50例，腺癌8例。肿瘤大小1.0～5.5 cm。
1.2 检查方法 受检者空腹，适量充盈膀胱，平卧位，经腹部用二维超声观测肿瘤大小，内部回声的强弱，宫旁侵犯及腹、盆腔转移的情况。然后用CDFI检测子宫动脉、肿瘤周边和内部血管数目及分布。最后用脉冲多普勒测量子宫动脉及供应肿瘤的血管血流速度和RI。对经腹超声检查病灶及血流显示不清者，加做经阴道或经直肠超声检查。腹腔化疗前后在同一仪器相同切面和相同的条件下进行对比分析。
1.3 仪器 ATL ULTRAMARK 9、 LOGIQ-7或LOGIQ-9实时超声诊断仪；频率3～8.0 MHz。
1.4 治疗方法 宫颈鳞癌选用顺铂100～120 mg/m2，宫颈腺癌选用顺铂80～100 mg/m2加氟尿嘧啶1.5 g／次。将药物溶于生理盐水1500～2000 ml中，经腹部穿刺，一次性快速注入腹腔。用药后患者翻身活动、抬高臀部，使药物充分弥散。治疗前1天，患者饮水2～3 L。从治疗当天每日静脉输液3000 ml，连续3天，并对症处理化疗反应。此法4周重复1次。总疗程1～4个。
1.5 统计学方法 计算化疗前后肿瘤CDFI表现所占比例，分别对各组间行率差异的显著性检验。
2 结果
58例宫颈癌腹腔化疗前后子宫动脉收缩期血流速度和RI的变化见表1、表2。表1 58例宫颈癌腹腔化疗前、后子宫动脉收缩期 注：化疗前后比较，*P<0.01表2 58例宫颈癌腹腔化疗前、后子宫动脉注：化疗前后比较，P<0.01
为了便于腹腔化疗前后对肿瘤周边血供的评价，将肿瘤周边很容易显示血管包绕者、仅在一侧见血管包绕者及在周边偶见或相当绝经后正常子宫血管者分别称血供很丰富、丰富和不丰富。58例宫颈癌腹腔化疗前、后肿瘤周边血供变化见表3。表3 58例宫颈癌腹腔化疗前后肿瘤周边注：化疗前后比较，P<0.01
根据CDFI观察到肿瘤内血供丰富程度，将瘤内血供分成4组。Ⅰ组相当正常绝经后的子宫，除子宫的大动脉外很难看到其他的血管；Ⅱ组瘤内可见1～2个点状血流；Ⅲ组瘤内可见3～4个点状血流；Ⅳ组瘤内可见4个以上的点状血流。化疗前、后肿瘤内血流分组变化见表4。表4 58例宫颈癌腹腔化疗前、后肿瘤内血流分组变化注：化疗前后比较，*P<0.01
所有病例化疗后子宫动脉血流速度均有所降低甚至难以检测到，肿瘤周边及内部血流信号减少或消失，同时伴有宫颈处肿瘤缩小或消失（图1、图2）。化疗前58例中的56例（96.6%）肿瘤内可显示血流，经化疗后肿瘤内可见血供的56例中的45例肿瘤内未显示血流，占80.4%（45/56）。17例化疗结束后原瘤床处血流信号消失、肿瘤显示不清呈斑片状回声增强者，手术后15例肿瘤坏死、纤维化，宫颈处无肿瘤细胞；2例见少量肿瘤细胞残存。30例肿瘤明显缩小、回声增强、CDFI未显示血流信号，手术病理显示肿瘤坏死、纤维化，瘤床内出现中小动脉血管内膜炎及血管周围炎，使血管狭窄或闭锁，甚至血栓形成（图3）。11例化疗结束后肿瘤内有血供者，7例手术病检均有肿瘤细胞，其余4例加做放射治疗。
3 讨论
尽管子宫颈癌的传统治疗方法（根治性手术及放疗）均已有100多年的历史，并已有颇为成熟的经验，但要进一步提高临床效果，必须向多学科、多手段的治疗方向发展［3］。以PDD为主的腹腔内灌注化疗药物为提高宫颈癌的手术切除率，减少宫颈癌局部复发及远处转移，提高宫颈癌的治愈率及生存率开辟了新途径，疗效显著［2］。这是由于腹腔内药物不直接从腹腔排出体外，而是通过腹膜吸收进入血液，经循环后主要由肾脏排出;也就是说，腹腔用药后，药物仍能以一定的浓度在血液中出现，只是分布期比较缓慢，如同体内装有一个缓释的静脉给药装置，药物源源不断地从腹腔内进入血液，使血液在较长时间内保持一定的药物浓度。
研究表明，顺铂腹腔给药DNA中的总铂量衰减很缓慢、而静脉用药在相同时间内衰减很快。因此，腹腔给药较静脉给药使顺铂在较长一段时间内（4～48 h）保持高浓度地与DNA的结合，铂在DNA内清除缓慢。这种结合DNA的铂浓度与肿瘤细胞的杀伤呈正相关，提示顺铂腹腔化疗优于静脉化疗［4］。
宫颈癌是以淋巴转移为主的恶性肿瘤，大剂量PDD腹腔给药可以被腹腔淋巴系统直接吸收或者首先与腹腔液体中的蛋白结合，形成一种络合物。这种大分子物质可经腹腔内淋巴管路径吸收后，直接杀灭淋巴系统的肿瘤细胞减少淋巴转移。同时，随着淋巴系统吸收的药物缓慢进入血液循环系统后，又可在血液中形成长时间的药峰平台，从而增加了PDD与肿瘤细胞的作用时间，增加了PDD杀灭肿瘤细胞的作用。由于腹膜生理上具有很强的渗出和吸收功能，药物可以直接渗透或者通过输卵管功能性的收缩将药物送达宫腔及宫颈部，有助于药物与肿瘤接触。另外，抗癌药进入腹腔后，盆腔位置最低，这样药物可较长时间保留在盆腔内，逐渐被吸收，有利于盆腔内维持较高的药物浓度，增加了药物对癌细胞作用的时间和浓度，从而能更有效地杀伤癌细胞，提高疗效。
血管增生是肿瘤发生及浸润转移的共同特性，也是CDFI研究宫颈癌对化疗反应的病理基础。这些新生血管的血流特性较正常血管不同。恶性肿瘤的多种病理标本研究证明，新生的血管是大的毛细血管或窦状血管，在其壁内相对缺乏平滑肌。这些血管的存在降低了血流阻力，从而较正常组织提供更多的血流来满足癌组织快速生长的需要，也为抗肿瘤的药物能大量进入肿瘤组织内提供了解剖通道。许多资料表明［5］，血管的密度能反映癌瘤的临床行为，血管密度低，癌瘤则生长慢、预后好，反之则生长快、预后差。并有学者提出新生血管一定早于肿瘤细胞的增长。健康绝经后妇女子宫的血管是稀少的，因此，在没有激素替代物治疗的情况下，绝经后子宫内发现较正常人高速低阻的血流，可能表明存在病理现象［6］。有研究表明［7］：CDFI能够反映宫颈癌肿瘤细胞的增生指数，CDFI提示血供丰富的肿瘤内癌细胞位于细胞增殖周期中S期、G2和M期的比例较高，未显示血供者则相反。
笔者应用CDFI研究腹腔化疗后的绝经期宫颈癌发现：一般肿瘤化疗1个疗程后，肿瘤内的血流信号逐渐减少，CDFI表现为肿瘤内血流分布点减少，长血管变成点状血管。随着肿瘤内部血供减少，进而出现肿瘤周边血管减少，随后子宫动脉血流速度降低和阻力指数增加，同时伴有肿瘤缩小。随着化疗剂量的增加和疗程延续，肿瘤内部和周边血供在CDFI上呈明显减少或消失，子宫动脉血流速度显著降低，甚至难以检测到。本组化疗结束后50.0%（29/58）的病例在化疗前同等条件下未检测到子宫动脉的流速。化疗后可检测到血流的29例中，55.2%（16/29）的病例子宫动脉血流速度≤10 cm/s，93.1%（27/29）的病例子宫动脉血流速度≤40 cm/s，79.3%（23/29）的病例RI>0.6。上述结果经统计学处理较化疗前差异有统计学意义（P<0.01）。可见腹腔化疗可导致宫颈癌患者子宫A血流速度降低和阻力指数增加。本组化疗前肿瘤周边及内部血管回声仅3.5%（2/58）的病例相当正常子宫血管回声，化疗后81.0%（47/58）的病例宫内血管回声正常，仅19.0%（11/58）的病例肿瘤部位见血管回声。笔者同时发现，子宫动脉血流速度降低与肿瘤内部和周边血流信号减少或消失相一致。肿瘤内部和周边血流信号减少或消失与肿瘤缩小或消失相一致。但肿瘤内部和周边血管数目及子宫动脉血流速度与化疗的剂量呈负相关，即随着肿瘤接受化疗剂量累积和增加，肿瘤内部和周边血管数目逐渐减少或消失。凡血供减少明显或消失者，肿瘤也明显缩小，而血供减少不明显者，病灶缩小也不明显。对于化疗敏感的肿瘤来说，血供减少较肿瘤缩小在先。导致肿瘤内血供减少和消失的原因除与化疗后肿瘤细胞分裂受到抑制、细胞代谢降低和分泌肿瘤血管生成因子减少有关外，还与化疗药物引起肿瘤内中小动脉血管内膜炎及血管周围炎，使血管狭窄或闭锁甚至血栓形成有关［8］。
血管内皮细胞可能是肿瘤间质组织中最敏感的化疗成分。在血管组织内，最常见的化疗损伤是毛细血管、窦状血管和小动脉。化疗作用包括血管内皮细胞退化、血管收缩和血栓形成［8］。这些改变破坏了肿瘤组织的微循环、增加了化疗作用，从而加速了肿瘤组织变性坏死，使肿瘤缩小或消失。由于血管内皮细胞化疗损伤出现得早，故肿瘤血供减少较肿瘤缩小出现得早。可见CDFI是评价宫颈癌化疗后肿瘤对化疗反应的理想工具。本组17例化疗后CDFI显示原肿瘤处无血供、呈斑片状回声增强者，88.2%（15/17）手术标本组织学上表现为肿瘤组织坏死和纤维组织增生；而7例宫颈处血流信号及肿瘤尚存者，术后宫颈处均见残存的肿瘤细胞。可见肿瘤内血流信号减少或消失，是肿瘤对化疗有效的标志之一，也是病变良好转归的表现；化疗后病变内仍见血流，则需要进一步治疗。虽然宫颈癌对化学治疗的敏感性受许多因素影响，但在化疗期间对肿瘤血供定量连续检测，是估计肿瘤对早期治疗反应的有效指标。化疗中，肿瘤血管减少，血流速度降低，血管阻力增加，提示化疗预后好。根据化疗中肿瘤血管对早期化疗的反应来调整治疗方案，有助于晚期宫颈癌患者获得更好的疗效。
【参考文献】
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8 刘复生，刘彤华.肿瘤病理学.北京:北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1987，12-15.
作者单位：430079 湖北武汉，湖北省肿瘤医院超声科（△妇瘤科，△△病理科）