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【关键词】 18F-DOPA PET/CT 显像
随着近年来PET/CT技术和设备的不断进步和完善，18F-FDG PET/CT显像在临床中被越来越广泛地应用于肿瘤和非肿瘤的诊断。18F-FDG能够反映细胞的葡萄糖代谢状态，根据病变组织细胞/正常组织细胞葡萄糖代谢率的不同，使组织细胞对显像剂摄取存在差异，从而可以显示病变组织细胞。然而18F-FDG的代谢类显像剂的非特异性使它具有以下不足：（1）18F-FDG可以被任何葡萄糖代谢增高的恶性肿瘤、良性肿瘤以及炎性病变等非肿瘤组织摄取，影响诊断的特异性；（2）对于部分葡萄糖代谢率低的病变，18F-FDG 显像不容易检出；（3）脑组织葡萄糖代谢率高，18F-FDG显像脑部本底高，不容易发现葡萄糖代谢异常的病变，影响诊断的敏感性。多年来分子影像专家以及正电子药物研发人员一直致力于开发适用于临床的、具有高特异性的正电子显像剂，以提高PET/CT显像的敏感性和特异性。多巴胺是主要分布于脑黑质纹状体区域的神经递质，它的不足与神经变性和运动失调有密切关系［1］。左旋多巴（L-DOPA）是多巴胺的直接前体，能够被大的中性氨基酸转运系统转运至脑组织，由左旋芳香氨基酸脱羧酶转化成多巴胺并储存于神经细胞的囊泡内，当神经细胞被激活时释放出来。18F-DOPA是多巴胺能神经递质L-DOPA的类似物，能够透过血脑屏障进入脑内，并被多巴脱羧酶脱羧转变为6-18F-L-氟代多巴胺，被纹状体摄取、储存和释放，根据纹状体对18F-FDOPA摄取和清除的速率，及其在中枢和外周血中代谢变化的规律，可以测定多巴脱羧酶的活性及神经递质多巴胺在脑内的分布。这种大的中性氨基酸转运系统不仅在黑质纹状体部位有正常生理性的高度表达，一些脑肿瘤也有病理性的高表达。因为脑肿瘤的生长代谢旺盛，肿瘤部位会比正常脑组织摄取氨基酸增加，一些研究者用18F-DOPA来评价脑肿瘤的功能，鉴别肿瘤放疗或切除术后有无复发等。神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumours，NETs）是起源于神经嵴细胞的肿瘤，多数为良性，以分泌神经内分泌标志物为特征，例如突触素、嗜铬素A蛋白以及激素等［2］。NETs主要起源于胃肠道和胰腺（胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤等）［2，3］，还有少数起源于其他部位，如肾上腺嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、支气管类癌、小细胞肺癌、神经母细胞瘤等。这些肿瘤常分泌一些具有生物活性的激素，从而导致一些临床综合征。NETs能够通过细胞膜上的去甲肾上腺素转运系统摄取并使5-羟色胺和3，4-二羟苯丙氨酸脱羧，这称为胺前体摄取和脱羧化（amine precursor uptake and decarboxylation，APUD）。NETs的L-DOPA脱羧酶活性增强，因此可以浓聚18F-DOPA。NETs在早期肿瘤体积较小、分泌生物活性物质量也较少时，用单纯的解剖成像技术如CT、超声和MRI不容易发现病变，也不容易确定病变的性质。以往用123I/131I-MIBG、99Tcm-Octretide、111In-pentetreotide等示踪剂进行SPECT成像来诊断NETs特异性较高，但空间分辨率低，很难发现小的病变。18F-DOPA PET/CT显像将功能和解剖影像结合起来，可以位置精确地反映脑内以及肿瘤部位的氨基酸代谢，既能够观察脑内多巴胺能细胞的活动及功能状态，也能够早期定位、定性诊断NETs。与单纯显示解剖结构的影像技术如CT、MRI相比具有更高的敏感性和特异性。同时由于18F标记的示踪剂具有较长的半衰期，适合进行临床诊断为目的的PET/CT显像。
1 18F-DOPA的合成6-［18F］-L-多巴
（6-Fluoro-L-Dopa，3，4-dihydroxy-6-fluoro-L-phenylalaine，6-18F-DOPA）是目前研究最多的、并已经被用于临床的18F标记的L-DOPA，其合成方法主要有两种，即亲电取代反应法和亲核取代反应法［4］。亲电取代反应法的合成步骤简便，放化产额较高，但该法不仅要使用氖靶（或18O2靶）和危险的分子氟作载体，而且所制备的18F-DOPA比活度较低。亲核取代反应法需要多步反应，合成较复杂，但此法使用H218O靶水制备18F，可获得高比活度、无载体的18F-DOPA［5］。
2 18F-DOPA在人体内的生物分布、代谢与影响因素
18F-DOPA在正常人体内的分布与多巴胺能细胞的分布一致，在中枢神经系统主要分布在黑质、纹状体，在外周主要分布在交感神经节、肾、肠系膜、心脏血管平滑肌及心肌，还有一部分分布于18F-DOPA代谢通路内，如泌尿系统、肝胆系统和肠道。18F-DOPA全身PET显像可见显像剂全身分布均匀；由于18F-DOPA 80％由泌尿系统排泄，肾盂、输尿管、膀胱放射性分布增高；18F-DOPA小部分由肝胆系统排泄，胆囊、胆道、肠道可见放射性分布；与APUD肿瘤相似，正常胰岛细胞摄取部分18F-DOPA并脱羧化来合成胰岛素，因此胰腺可有放射性分布；心肌多巴胺能神经分布密集，能够摄取18F-DOPA；脑黑质、纹状体高度表达大的中性氨基酸转运系统，是脑组织中18F-DOPA分布最高的部位［6］。与人体内源性DOPA相同，18F-DOPA的代谢主要是甲基化和脱羧化，生成的代谢产物主要是O-methyl-［18F］FDOPA （OMe［18F］FDOPA）和6-18F-L-氟代多巴胺［7］。卡比多巴（carbidopa）为芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不能通过血脑屏障，因此能够抑制外周组织L-DOPA转化成多巴胺，使循环中L-DOPA含量增高，从而增加它进入中枢的量。卡比多巴对18F-DOPA具有相同的作用。在注射18F-DOPA PET前60 min给患者应用卡比多巴，能够增加进入脑内18F-DOPA的量［8］。卡比多巴还能通过提高18F-DOPA PET显像肿瘤/本底比值来提高肾上腺嗜铬细胞瘤、副神经节瘤的诊断灵敏度。研究显示，卡比多巴可以抑制胰腺对18F-DOPA的生理性摄取，使肾上腺嗜铬细胞瘤更容易被发现［9］。
3 18F-DOPA PET/CT显像方法
为减少食物中氨基酸与18F-DOPA的竞争，患者于注射前至少6 h禁食。静脉注射18F-DOPA 6～8 mCi，注射后60～90 min显像［10］。因为18F-DOPA多数从泌尿系统排泄，做腹部或全身显像前排尿可以减少膀胱散射对图像质量的影响。脑黑质、纹状体显像及肾上腺嗜铬细胞瘤显像可以在注射显像剂前60 min口服卡比多巴，以增加靶器官摄取。头部显像采用3D模式采集6 min，其他部位采用3D模式采集3 min/床位。
4 18F-DOPA PET/CT显像的临床应用
4.1 18F-DOPA帕金森病显像 帕金森病是中老年人常见的缓慢进展的中枢神经系统退行性疾病。其病理改变主要涉及中脑黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元，呈现细胞脱失死亡［11］。帕金森病的发生与基底节神经的多巴胺、多巴胺受体和多巴胺转运体含量与分布异常具有直接的关系。多巴胺是中枢神经系统中重要的神经递质，纹状体的多巴胺主要储存于黑质—纹状体通路神经末梢的囊泡内。帕金森病患者的黑质严重破坏，而导致通路神经纤维发生变性使得神经末梢多巴胺不足。研究表明帕金森病的早期患者基底结多巴胺受体活度和分布并无明显的异常，一般只有到疾病的中、晚期明显的异常才会出现。当帕金森病到中期时多巴胺神经元的多巴胺转运体就会出现轻微异常，当基底节区域的多巴胺转运体下降达到31％～65％时就可以通过PET或SPECT检查出来。而MRI等其他的影像设备对这个时期帕金森病的多巴胺变化尚无法检测，所以对于早期帕金森病的影像学诊断主要依赖PET、PET/CT分子影像成像技术。多巴胺能细胞退行性变的体内标志物的检测对于疾病的早期诊断和监测进展非常重要，18F-DOPA PET/CT显像能够准确反映多巴胺能神经元脱羧酶的活性和储存多巴胺的能力［12～14］。
4.2 脑肿瘤 大的中性氨基酸转运系统不仅在正常脑的黑质纹状体结构生理性的高度表达，在一些脑肿瘤组织中也有病理性的高表达。与正常脑组织相比，肿瘤氨基酸代谢增强，从而摄取18F-DOPA增加，一些学者以此来评价脑肿瘤的功能状态。Chen等用PET对81例患有脑胶质瘤、脑转移瘤等脑肿瘤的患者进行了FDG和18F-DOPA显像［15～17］。结果显示，肿瘤对18F-DOPA的摄取在注射显像剂15 min后快速达到高峰。根据不同的高峰时间可以区分肿瘤组织和纹状体。不论肿瘤级别的高低，18F-DOPA都能清晰显示，敏感性远高于FDG PET显像，尤其对于低级别肿瘤，仅仅视觉判断发现肿瘤的敏感性就远高于FDG。18F-DOPA尤其适用于低级别肿瘤复发的显像以及区分肿瘤复发和肿瘤放疗后坏死。
4.3 神经内分泌肿瘤 18F-DOPA PET/CT显像可以用于寻找NETs，为NETs精确定位，指导手术切除。其在NETs（如类癌、血管球瘤、甲状腺髓样癌、小细胞肺癌、嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤等）的定位、定性诊断中的价值常常优于CT、MRI等解剖学的检查方法［6，18～20］。胰腺能够摄取L-DOPA并将其转化为多巴胺。对于成人胰岛素瘤或胰岛β细胞增生病变，18F-DOPA PET显像能够发现CT、MRI以及超声无法显示的肿瘤，敏感性是90％，而CT、MRI的特异性分别仅为30％和40％。另外CT、MRI均无法发现胰岛β细胞增生。术前进行18F-DOPA PET显像，可以指导手术切除病变［21］。18F-DOPA PET/CT显像还被用来评价先天性高胰岛素血症。累及整个胰腺的弥漫性病变与编码β细胞ATP敏感的钾通道的两个基因变异有关，而隐性变异可以导致局部腺瘤样改变，其结果是不受调控的胰岛素分泌增加。对于局部病变可以手术切除，因此需要鉴别高胰岛素血症是由胰腺的弥漫性病变引起还是由局限性病变引起［22，23］。形态学的检查方法如CT、MRI、超声等很难发现微小的病变。由于胰岛β细胞能够摄取氨基酸，18F-DOPA PET/CT显像可以用来鉴别弥漫性或局限性病变，并为局限性病变精确定位，使其能够被手术准确切除［24］。小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）能够表达神经内分泌因子，虽然有研究显示并非所有的SCLC都能够摄取18F-DOPA，其PET显像的敏感性不如18F-FDG，但推测对18F-DOPA 高摄取的SCLC在组织学上可能是高分化的或预后较好的［25］。一项对于类癌的研究显示，18F-DOPA PET显像的敏感性为96％，远高于生长抑素受体单光子发射显像（somatostatin-receptor scintigraphy，SRS）、CT以及两者结合（敏感性分别为46％、54％、65％）［26］。表1是一些神经内分泌肿瘤进行18F-DOPA和FDG PET显像、SRS和MIBG SPECT显像、CT/MRI敏感性和特异性的比较［27，28］。表1 多种肿瘤不同影像检查方法的敏感性和特异性 Ledezma等［29］对两组神经胶质瘤病例的研究显示，PET/MRI高级融合技术的进展可以将18F-DOPA PET显像的高敏感性和特异性与MRI成像的精确解剖定位结合起来。
4.4 其他 近年来18F-DOPA PET/CT显像还被用于评价一些黑质纹状体异常的神经系统疾病，如苯丙酮尿症、精神分裂症等，可以位置精确地反映病变部位的功能状态［30］。综上所述，18F-DOPA是一种很有前途的PET/CT显像剂，对于帕金森病、神经内分泌肿瘤以及多巴胺能细胞活动和蛋白质合成相关疾病的早期、定位诊断、指导治疗具有非常重要的应用。18F-DOPA与18F-FDG和其他形态学检查方法结合更加有助于对疾病的观察［31］。
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作者单位：北京，美国通用电气医疗系统集团（中国） 辽宁沈阳，中国医科大学附属盛京医院