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【关键词】 肝硬化门脉高压出血;循证医学
曲张静脉破裂出血是肝硬化的致死性并发症，尤其是在临床失代偿如腹水、黄疸、肝性脑病或既往有出血史的患者中。肝硬化门脉高压出血防治的实践指南主要是以现有的随机对照研究为依据，并经专家归纳、优化达成共识而制定。主要包括三个方面：防止首次静脉曲张出血的一级预防，急性出血的治疗，防止复发性静脉曲张出血的二级预防。
〗1 自然病史和流行病学
几乎50%患者在诊断为肝硬化时存在胃食管静脉曲张，余者年新增7%，肝功能Child B或C级的病人比率最高。小的曲张静脉首次破裂出血的年发生率为5%，大的为15%，总体约12%，年再发出血率约60%。出血风险除与曲张静脉的大小有关外，也与曲张静脉红色征和晚期肝病(Child B或C级)直接相关。病人每次出血后6周内死亡率约为15%～20%，范围从Child A级病人0到Child C级病人30%[1]。
〗2 病理生理和治疗学基础
肝硬化患者由于肝纤维化和结节再生使肝内血管形态发生扭曲，内皮细胞功能障碍和对一氧化氮生物利用度降低使血管张力增加，肝内血管在结构和功能上的改变导致门脉血流阻力增加，压力升高。同时，肝内一氧化氮等血管扩张因子分泌增多，导致内脏血管扩张和心输出量增加，门静脉入肝血流也随着增多，维持并加重了门脉高压症。胃食管静脉曲张是门静脉高压的直接后果。当门静脉和肝静脉间的压力梯度增加至一定阈值时，门静脉和体循环之间的交通支开放形成侧支循环，该过程受血管生成因子调节。胃食管曲张静脉是最重要的侧支血〗管，随着压力和血流量增加，静脉曲张增大并最终破裂出血。〗现有曲张静脉出血的治疗，可根据其对门脉高压生理机制的作用分为两类。
2.1 降低门脉压力的治疗
内脏血管收缩剂，如血管加压素(vasopressin)、生长抑素(somatostatin)及其类似物奥曲肽(octreotide)、伐普肽(vapreotide)等需通过胃肠外途径给药，故仅限于急诊出血时应用。非选择性β-肾上腺素受体阻滞剂通过阻断β1受体减少心输出量，阻断β2受体收缩内脏血管，从而降低门脉血流。因此，非选择性β受体阻滞剂如普萘洛尔(propranolol)、纳多洛尔(nadolol)等较选择性β受体阻滞剂在降低门脉压力方面拥有更多的作用机制，治疗效果更好。由于可口服给药，可用于门脉高压症的长期治疗。〗增加一氧化氮释放至肝内循环的药物如硝酸酯类(nitrates)和辛伐他丁(simvastatin)，阻断肾上腺素活性的药物如哌唑嗪(prazosin)和可乐定(clonidine)，阻断血管紧张素活性作用的药物如卡托普利(captopril)、氯沙坦(losartan)和依倍沙坦(irbesartan)等，皆通过诱导肝内血管扩张起降低门脉压力的作用。但静脉扩张药物也可导致全身血管扩张，加重体内水钠潴留和肾血管的收缩。辛伐他丁是个例外，它只作用于功能不全的肝血管内皮细胞，对全身循环无影响。〗联合使用内脏血管收缩剂和血管扩张剂，如非选择性β受体阻滞剂联合硝酸酯类或卡地洛尔(carvedilol)，有增加降低门脉压力的作用，但也能降低动脉血压。卡地洛尔也是一种非选择性β受体阻滞剂，但可通过拮抗α1肾上腺素活性进一步扩张血管[2]。〗在高压的门脉系统和低压的全身静脉之间建立分流，可逆转门脉高压症，临床可通过经静脉肝内门体静脉分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)或外科手术完成。
〗2.2 无降低门脉压力的局部治疗
胃食管静脉曲张的内镜治疗包括曲张静脉套扎术、注射硬化剂或组织粘合剂等，三者皆可使曲张静脉消失达到“根治”，但最终仍将复发。因此，内镜治疗后必须进行密切随访和必要的重复治疗。其他更为短期的临时性治疗有局部球囊压迫和置放可膨式食管支架等。
〗3 门脉高压病人的风险分级
在肝硬化病人筛检和治疗研究中，令人困惑的主要问题之一是缺乏合适的风险分级。对肝硬化代偿期病人，即没有腹水、出血、黄疸或肝性脑病者，风险分级应从判定是否存在胃食管静脉曲张开始。有静脉曲张的肝硬化较无静脉曲张者的失代偿风险更大，死亡率更高。上消化道内镜检查是目前确定胃食管静脉曲张及其大小的首选方法。尽管胶囊内镜的侵袭性更小，依从性更高，但在评估曲张静脉大小、红色征方面不如纤维内镜。CT、MRI等影像图片显示有曲张静脉或侧支血管，提示临床存在明显的门脉高压症。此外，当血小板计数(mm3)与超声下脾脏两极最大径(mm)的比值超过909时，具有很高的阴性预测价值，即患者无静脉曲张存在，但该比值有待临床进一步验证。〗在没有静脉曲张或已有静脉曲张出血的患者中，采用肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)来衡量门脉压力是目前最好的风险分级方法。当HVPG>5mmHg时，提示病人有门脉高压存在;当HVPG>10mmHg被认为有临床意义，在无静脉曲张的病人中，该压力是肝硬化发展成静脉曲张、临床失代偿和肝细胞癌的最强预测因子;在静脉曲张出血的患者中，入院24h内测量HVPG>20mmHg是临床判定疗效差的最好预测因子。相反，当HVPG降至12mmHg以下或减少到基础值的20%以上时，患者静脉曲张出血的风险降低，生存率提高。HVPG可经颈或股静脉用球囊导管通过肝静脉插管获得，但尚需通过建立多学科指南、规范化培训、质量控制来使该技术标准化。尽管HVPG检测方法简单、安全，但毕竟有创，目前尚未被临床广泛应用。〗肝硬度检测是一项无创技术，与HVPG高度相关，尤其是在HVPG<10mmHg时。该技术有助于临床判定病人是否存在门脉高压症，但目前尚未被临床广泛应用。肝功能Child分级，或其各项化验指标如胆红素、白蛋白、国际标准化比率等，大致与有临床意义的门脉高压症相关，可用于代偿和失代偿肝硬化的风险分级。在静脉曲张出血患者中，肝功能Child C级与HVPG>20mmHg相关，临床预后差。在肝移植中用来分配器官的末期肝病评分模型(Model for End-Stage Liver Disease，MELD)，已被证明能预测无静脉曲张肝硬化患者发展成失代偿期，以及静脉曲张出血后6周的死亡率[3]。
〗4 防止首次静脉曲张出血的一级预防
无胃食管静脉曲张或有曲张但从未出血的患者有相当低的出血和死亡风险，这些病人的治疗应该使用创伤最小的方法。无静脉曲张者，不推荐使用非选择性β受体阻滞剂治疗，因该类药物不能防止静脉曲张发生，却有相应的副作用。〗 对风险低的小的静脉曲张病人，即无红色征和肝功能Child A级者，非选择性β受体阻滞剂可能延缓静脉曲张的发展，从而防止出血。但这些药物只能作为备选，因能证明其疗效的证据有限。由于患者出血风险低，也可选择定期复查观察静脉曲张的发展情况。〗对风险高的小的静脉曲张病人，即有红色征或肝功能Child B、C级者, 应当推荐使用非选择性β受体阻滞剂。〗中度或重度静脉曲张的病人，可单独使用非选择性β受体阻滞剂或内镜套扎术。Meta分析高质量的随机对照试验显示，两者同样有效，且生存率无差别。非选择性β受体阻滞剂的优点是费用低，使用时无需特定的专门知识，通过降低门脉压力可防止腹水、门脉高压性胃病出血及自发性腹膜炎等并发症。这些药物的缺点是有较为常见的禁忌证和乏力、气急等副作用，有15%～20%的病人因此中止或中断治疗。内镜套扎术的优点是能够在内镜诊断性检查时应用，副作用较为少见，但需特定的专业知识，术后可能并发溃疡引起致命性的出血。有些中心乐意采取内镜套扎术作为一级预防，而另一些中心则更愿意选用非选择性β受体阻滞剂作为初始预防，俟患者不能耐受或有禁忌证时再改作内镜套扎，似乎后者更为合理。一级预防的方案、剂量、目标和随访参见表1。〗表1 胃食管静脉曲张出血的一级预防*
5 急性静脉曲张出血的治疗
在过去的20年，急性静脉曲张出血的死亡率一直在持续下降，这与预防性抗生素、血管活性药物和内镜套扎术的应用是分不开的。尽管当前尚无针对特定高危人群的治疗措施，但最近数据显示肝功能Child C级或HVPG>20mmHg的高风险病人应该采取更积极的治疗。〗肝功能Child A、B级或HVPG<20mmHg病人的出血风险为低至中度，对这类患者的食管静脉曲张出血应采取标准治疗，即在应用一种安全的血管收缩剂的基础上联合使用内镜治疗和预防性抗生素。血管收缩剂的选择有赖于市场的供应和药费，如特利加压素(terlipressin)、生长抑素、奥曲肽和伐普肽等，入院开始应用并持续2～5天。内镜治疗最好采用曲张静脉套扎术，入院12h内与内镜诊断性检查同步进行。严重肝病者，特别是正在接受喹诺酮类药物治疗的病人，预防性抗生素推荐使用头孢曲松钠，其他病人可口服诺氟沙星或静脉用环丙沙星等。食管静脉曲张出血的一线治疗参见表2。表2 急性食管静脉曲张出血的一线治疗*
TIPS术目前被认为是10%～20%标准治疗失败病人的补救性措施。已有2个随机对照试验表明，HVPG>20mmHg或肝功能Child C级(10～13分)的高风险患者，入院24～48h内施行TIPS术能显著提高生存率。因此，对这些高危人群应该考虑使用TIPS术作为补救性治疗，早决定比晚决定更好。实践证明，在这些病人中使用重组Ⅶ因子几乎无效。〗有20%的肝硬化病人存在胃底静脉曲张，可单独出现或与食管静脉曲张并存。胃底静脉曲张出血一般比食管静脉曲张更严重，死亡率更高。多项随机对照试验表明，内镜下注射组织粘合剂如N-丁基-2-氰基丙烯酸酯等(成功率93%)，较曲张静脉套扎术更能有效控制胃底静脉曲张首次出血，降低出血复发率。同时数据显示，TIPS能有效控制胃底静脉曲张出血，且较曲张静脉闭塞术更能有效防止出血复发。如果内镜医师缺乏必要的专业技术，TIPS应该作为血管活性药物无法控制出血的一线治疗。〗总之，当前门脉高压症的各种防治方法都可用于静脉曲张急性出血的治疗。肝功能Child A级的治疗效果最好，死亡风险最小(0～5%)，对这类患者单纯药物止血是否足够尚需临床进一步验证。而对那些中高度风险的Child B、C级病人，原则上应采取更为积极的治疗措施。
〗6 防止复发性静脉曲张出血的二级预防
为控制门脉高压出血后的高复发风险，急性出血后存活病人出院前即应接受预防复发的治疗。临床采用非选择性β阻滞剂加硝酸酯类药物联合治疗或内镜套扎加药物治疗来进行二级预防(表3)。表3 胃食管静脉曲张出血的二级预防*
有一项随机对照研究表明，内镜套扎术联合非选择性β阻滞剂加硝酸酯类药物治疗较单纯药物联合治疗更能有效降低曲张静脉再出血率，然统计两组所有来源的再出血率并无显著差异，因曲张静脉套扎后可诱发食管溃疡并发出血。但最近Meta分析显示，内镜套扎加药物联合治疗的所有来源再出血率比单一内镜或药物治疗都低，但生存率并无显著差异。因此，目前指南推荐联合应用内镜套扎加非选择性β阻滞剂来预防复发性静脉曲张出血，即使一级预防采用非选择性β阻滞剂或内镜套扎治疗的复发性出血患者也应如此。对不适合做内镜套扎的病人，可考虑联合非选择性β阻滞剂加硝酸酯类药物来最大程度地降低门脉压力。
〗 对正按推荐剂量和方案进行内镜套扎加药物联合治疗的复发性出血患者，原则上仍应考虑施行TIPS或外科手术分流，两种分流效果相同。一项随机对照试验表明，现临床使用的覆膜支架可有效降低分流道阻塞率，克服了以往TIPS需频繁复查和修正的缺点。究竟是选择TIPS还是外科手术分流，取决于医生的专业技术和病人的意愿。〗当HVPG降低至12mmHg以下或减少到基础值的20%以上时，患者静脉曲张出血的复发率最低约10%。也许最合理的二级预防是根据HVPG对治疗的反应来选择防治方案，但至今尚未解决这个问题，除非随机对照试验证实以HVPG为指导的防治方案较目前的经验治疗更为优越[4]。
〗7 治疗依据有限的特殊病情
〗7.1 门脉高压性胃病
门脉高压性胃病是一种与门静脉高压相关的胃肠道黏膜病变，以胃黏膜血管扩张为特征，主要发生在胃底和胃体。胃食管静脉曲张和Child分级是门脉高压性胃病的有效预测因子，但该病的发生和发展仅与Child分级密切相关。尽管经过内镜套扎或硬化治疗患者的门脉高压性胃病较未经内镜治疗的更为普遍，但临床病程并无区别。最常见的临床表现为慢性失血性贫血，主要发生在病情较重的患者中。治疗包括补铁和使用非选择性β阻滞剂。如果病人出血持续不断，需要反复输血，则应考虑TIPS术或外科分流。
〗7.2 相关的门静脉血栓
门静脉血栓形成是晚期肝硬化自然病程中的重要事件，年发病率约16%，与肝功能变差、腹水及静脉曲张出血相关。目前抗凝、溶栓、TIPS等治疗仅属个案经验。〗
【参考文献】
〗1 〗Abraldes JG, Villanueva C, Banares R,et al. Hepatic venous pressure gradient and prognosis in patients with acute variceal bleeding treated with pharmacologic and endoscopic therapy. J Hepatol，2008,48:229-236.
〗2 Banares R, Moitinho E, Matilla A, et al. Randomized comparison of long-term carvedilol and 〗 propranolol administration in the treatment of portal hypertension in cirrhosis. Hepatology,2002,36:1367-1373.
〗3 Bambha K, Kim WR, Pedersen RA, et al. Predictors of early re-bleeding and mortality after acute variceal hemorrhage in patients with cirrhosis. Gut,2008,57:814-820.
〗4 Henderson JM, Boyer TD, Kutner MH, et al. Distal splenorenal shunt versus transjugular 〗 intrahepatic portal systemic shunt for variceal bleeding: a randomized trial. Gastroenterology,2006,130:1643-1651.
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