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贫血（Anemia）是一种常见临床症状，贫血是指循环血液单位容积内血红蛋白量、红细胞数和红细胞压积低于正常的病理状态。本组自1993年9月~2006年6月遇到各种原因贫血共30例，报告如下。
1临床资料
11一般资料30例贫血病人中，分类：缺铁性贫血1例，血红蛋白49~64g/L；胃溃疡出血伴失血性缺铁贫血4例，血红蛋白30~50g/L；巨幼动红细胞性贫血1例，血红蛋白59g/L；再生障碍性贫血2例；原发性血小板减少性紫癜伴严重贫血1例，血红蛋白47~55g/L；疟疾伴贫血1例；药物性免疫性溶血性贫血2例（1例扑热息痛所致，血红蛋白63g/L；另1例中草药野薄荷所致，血红蛋白51g/L）；肾性尿毒症贫血2例；肿瘤性贫血16例：白血病8例（急淋L1型1例，血红蛋白55g/L；急粒3例；急早幼粒1例，血红蛋白53~59g/L，慢粒2例，血红蛋白70~80g/L；慢粒急变1例），鼻咽癌贫血2例，骨髓增生异常综合征(MDS)2例，血红蛋白40~65g/L，胃癌1例，肠癌伴糖尿病1例，膀胱癌1例，十二指肠间质瘤1例。
12治疗结果除肿瘤性疾病，尿毒症贫血及1例原发性血小板减少性紫癜治疗期间转院外，其余病人皆经中西药对症积极治疗痊愈。肿瘤性疾病：1例十二指肠间质瘤经外院邵阳市中心医院手术及输血后贫血纠正治愈。1例膀胱癌血尿（血红蛋白40g/L）经某省肿瘤医院膀胱全切术治愈。1例急淋白血病经VP（长春新碱、强的松）方案获短期完全缓解，日后病人经济困难，放弃治疗；1例急早幼粒白血病经高三尖杉酯碱化疗，口服维甲酸胶囊联合中药获完全缓解，1例慢粒白血病经抗生素、马利兰化疗7年仍生存。
2典型病例
例1，男，19岁，因头昏乏力半年，鼻衄10天伴发热1周于2000年5月3日入院。体查：T38.5℃，贫血貌，心肺正常，心率105次/min，肝脾未扪及。
病人既往乙肝病史。实验室检查：血红蛋白90g/L，白细胞减少，血小板20×109/L。骨髓检查：有核细胞增生明显降低，粒系明显低下占29.6%,以杆状核及分叶核为主(27.7%)，红系增生明显低下，只见少量晚幼红细胞(5.5%)，淋巴细胞38.8%，浆细胞7.4%，未见巨核细胞。诊断：再生障碍性贫血。入院后给予抗生素、甲基睾丸素、康力龙、左旋咪唑及强的松口服片治疗，并酌情给予氨基己酸片，止血敏肌注，静滴植物血球凝集素7天1个疗程，联合中药治疗，半年后(26/10/2000)血象化验全部正常，病情痊愈。病人口服甲基睾丸素4个月后曾出现明显乳房肿痛和乳腺肿块，被迫停药(注：邹间达等用己烯雌酚每日5mg治疗90例高原红细胞增多症，28例用药2个月后乳房肿痛)。因病人未能继续巩固治疗，2002年4月在上海打工期间病情再次复发。病人曾用红细胞生成素注射剂。中药拟方：党参15g，黄芪30g，生地20g，熟地30g，枸杞子15g，花粉15g，白芍10g，白及15g，丹参20g，当归20g，桃仁10g，麦冬15g，红枣10个，茜草15g，鸡血藤30g，陈皮10g，阿胶15g。1剂/d，2次/d。例2，男，43岁，因头昏乏力半年余于2006年4月9日入院。查体：重度贫血貌，心肺正常，腹软，肝肋下可及，脾脏未扪及。既往无高血压、肝炎史。实验室检查：血红蛋白59g/L，RBC仅19×1012/L［对照（4.0~55）×1012/L］，WBC 2.6×109/L，血小板11.8×109/L。尿化验：尿胆红素(+)。心电图（ECG）：左室肥大。骨髓检查：增生活跃，粒系48.4%，各阶段比例大致正常，可见较多的杆状核呈巨幼样变；红系30.4%，早巨红2.4%，中巨红6.0%，晚巨红2.0%，可见较多幼红细胞呈巨幼样改变，成熟红细胞大小不一，大细胞多见。诊断：巨幼红细胞性贫血。病人给予足量足程肌注维生素B12注射液，口服叶酸片，辅助补血口服液，驴胶补血颗粒，联合中药治疗。3个月后，贫血纠正，病情治愈。中药拟方：当归20g，生地20g，熟地30g，枸杞子15g，苡仁30g，代赫石30g，天冬15g，麦冬15g，玄参10g，党参15g，阿胶15g，红枣10个，鸡血藤30g，黄芪30g，僵蚕10g，茯苓10g，陈皮10g，甘草5g。水煎服，2次/d。
3讨论
本文总结本组病人应用中西医结合治疗贫血的体会，供同道参考。小剂量的毒物可能是很好的药物。中药亚砷酸是治疗早幼粒白血病的佳药，缓解率高，复发率低［1］。因此弄清亚砷酸是通过怎样机制使早幼粒白血病细胞凋亡(细胞呈凝固性坏死)和分化，这显得很有必要。笔者认为亚砷酸化学物是否通过细胞膜相结构，与早幼粒细胞膜结合后，复合物移位细胞核，结合DNA，如选择性与早幼粒白血病细胞的PML癌蛋白(Shao WL, 1998)［2］结合并促进其降解，PML/RARA蛋白脱落，丢失，从而诱导癌细胞凋亡。有待放射性配基结合试验证实。人们注意的，三氧化二砷(As2O3)是一个剧毒成分，其主要毒性是砷的远期致癌效应，长期雄黄矿做业的矿工患砷性皮炎和皮肤癌的几率显著增高(杨红军，1987)。砷性皮炎是砷性皮肤癌的前期病变。由于砷化物长期作用于细胞，是否也是通过细胞结合位点(一种细胞膜或细胞内对砷制剂的化学亲和力，亲砒簇)进入细胞，在砷的刺激下，导致细胞恶变和恶性增生(王士平等，1985)。这种患砷性皮炎和砷性皮肤癌应验证实含砷存在的细胞。王鸿勋等对河南省平顶山市10年白血病流行病学调查,401例白血病可疑病因,氯霉素58例,安乃近10例,苯2例,激素2例;农药34例，化学油漆、汽油者9例，放射线照射8例。长期接触放射性物质或接触砷、苯、煤焦油、细胞毒化学药、激素等化学物质，某些病毒感染如人乳头瘤病毒、乙型肝炎病毒、成人T细胞白血病病毒（只局限日本九州、四国），就有可能使正常细胞转变为癌细胞。药物性溶贫，本组有2例。文献化疗药顺铂(cisplatin)有报道2例免疫性溶血性贫血，其中有1例病人再次应用顺铂又发生溶血伴血红蛋白尿，直接Coombs试验(DAT)呈阳性反应。因此，顺铂药物半抗原-红细胞-IgG(a hapten complex of cisplatin-erythrocyte-IgG)。即顺铂药物吸附红细胞，与膜蛋白结合成完全抗原后，刺激免疫器官IgG抗体。提示红细胞膜有针对顺铂药物半抗原的结合位点(binding sites)，继而抗原抗体(IgG)反应而产生溶血(Getaz EP，1980)。慢性接触砷化物也报道有引起溶血性贫血和巨幼红细胞贫血，电镜下红细胞和粒细胞成熟呈巨幼样变，多核、核碎裂，核染色质桥，类似无效红细胞生成(dyserythropoiesis)(Feussner JR，1979)，说明砷作用于红细胞膜相结构，与蛋白质和氨基酸分子中的巯基结合，影响巯基酶的活性，损害红细胞的钠-钾泵作用，干扰阳离子通透性。以上这些，促使我们弄清砷剂的药理机制，很有必要。虽然早已知道正常甲状腺具有合成甲状腺素功能，甲状腺肿和甲状腺激素(T4)有关。钟光恕等报道一43岁男性全秃病人，1972年2月检查，甲状腺I度肿大，吸131I率3h 35%，24h 45%。诊断：甲亢，给予他巴唑(30mg/d)。2年后(25/5/74)，心率86次/min，甲状腺明显肿大，峡部触及2.5cm×2cm×1cm质软肿块，边界清楚，随吞咽上下移动。双侧叶触及6cm×4cm×3cm质软肿块，血管杂音明显，无震颤。实验吸131I率3h 52.7%，24h 56.7%。诊断：甲状腺瘤伴甲亢。病人行甲状腺次全切除术，切除3个核桃大的瘤体。病理报告：甲亢伴腺瘤形成。Hollander等40例T3型甲亢中，8例为自主分泌腺瘤。俞茂华等报道483例甲亢中，毒性结节性甲状腺肿93例。胡仲懿报道结节性甲状腺肿伴甲亢和碘甲亢各1例。林丽香报道10例有甲亢临床表现的患者，经手术病理证实6例为Graves病并发甲癌，2例慢甲炎并发甲癌，2例兼有甲亢与慢甲炎并发甲癌。至于甲亢与甲癌的关系，甲状腺素有否甲癌诱发或促发因素。蔡有章综合报道46例碘化物引起甲状腺肿。青岛市立医院报道山东省日照石臼公社以及山东德州地区防疫站报道庆云县的高碘性地方性甲状腺肿，其患病率各为16%与15%。前者系由于居民饮用含碘丰富的海带盐及海带盐腌制的咸菜所致，后者是由于居民饮用含碘丰富的深井水所致。乔治·朱［3~5］报道1例长期间隙性海藻(含碘制剂)中药诱发甲状腺瘤。尹桂山首次利用多种动物，多批次成功复制高碘甲状腺肿动物模型，高碘可引起甲状腺肿大，甲状腺的形态、结构、代谢和机能均受影响，高碘还可影响动物的发育，使畸胎率增加。黄卓垣等对100例不同类型地方性甲状腺肿组织内T4的免疫荧光观察。结果：T4荧光抗体主要是位于有功能的滤泡上皮细胞及胶质内。上皮细胞顶端常显出更强的阳性反应而胞核呈阴性。电镜观察到靠近滤泡细胞顶端微绒毛处是发生碘化的主要部位,而甲状腺激素是一种碘化酪氨酸的衍化物。在增生的小滤泡以上皮细胞阳性较多，胶质阳性较少。上皮细胞阳性者以立方形及分化好的细胞居多。分类中，甲亢时腺滤泡上皮细胞增生，呈立方或高柱状，甲状腺功能增高，滤泡功能处于活跃状态，滤泡阳性率最高(91.6%)，甲亢与T4产生增多有关。从病理组织学，甲亢与甲癌两者都有腺滤泡上皮细胞增生，乳头突起和淋巴滤泡增生的共同点。以上事实，提示过量的甲状腺素与甲亢、碘甲亢、甲亢腺瘤及甲状腺癌的直接关系。体外实验鸟v-erbA癌基因(一种与人甲状腺素原瘤受体的同源分子)诱导红系前体细胞的转化，与鸟v-erbB癌基因协同诱导红白血病，偶尔致肉瘤。类似固醇激素，甲状腺素以被动扩散方式进入细胞，结合高亲和的核内甲状腺素原瘤受体(c-erbA)，选择性介导基因表达的激活，增加mRNA和蛋白质的合成，从而调控生长发育和分化，促进新陈代谢、分化，如两栖动物的变形，垂体生长激素的诱导，促进树突状神经细胞和髓鞘形成，从而影响新生儿脑的发育、甲状腺发育及甲状腺疾病。目前国际上使用的药理学教材，一直沿用Paul Ehrlich的药物受体理论，受体蛋白是尚没有认识到致癌瘤效应。美国的英文杂志中，大量科学家在做受体基因的动物致瘤实验，但不知其意义何在，也未确认EGF受体/V-erbB是一原瘤受体基因。这实际上是不承认或尚未明确认识到激素包括上述的甲状腺素、雌激素及表皮生长因子(EGF)的致癌瘤(hormonal carcinogenesis)，因为雌激素与其原瘤受体两者间的结合复合物是紧密拴在一起。EGF是一种促进表皮生长，各种表皮创伤的重要药品。动物总爱用舌头舔被打伤的伤口，是动物唾液中含有一种天然的表皮生长因子。云南白药显著促进伤口碱性成纤维细胞因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达及肉芽组织的增生。Jensen(1959年)发现有些乳腺癌的肿瘤细胞膜上有一种特殊的蛋白质，易与雌激素结合，称雌激素受体(实际上是雌激素原瘤受体, 在正常情况下不致瘤,但也不能称这些致瘤受体是正常的受体，故称之原瘤受体。位置核内)。Longmore SM和Buehring GC实验观察到17β雌二醇、炔雌醇和雌孕激素复合物能刺激正常和非典型增生的乳腺上皮细胞生长，也显著刺激MCF-7乳癌株的细胞生长。这种激素的刺激性细胞生长与雌激素原瘤受体是相一致的。在14个雌激素原瘤受体阳性的恶性标本，12个标本证明雌激素生长反应；另2个阴性标本，有1个标本无雌激素刺激反应。因此，1个细胞对一种类固醇激素的反应不仅取决于类固醇的体内活性形式，而且取决于特异性类 固醇激素原瘤受体的存在。有人测定乳腺癌皮下转移结节中雌激素结合蛋白含量为86mpgM/mg胞浆蛋白,雌激素结合蛋白与雌二醇有高度亲和力,两者间的离解常数为2.8×10-10M浓度。用抗雌激素氯美酚治疗后病人明显缓解，再作第二个皮下转移结节标本。发现其瘤细胞与匀浆内雌激素结合蛋白对3H- 雌二醇的摄取受抑制。动物实验发现三苯氧胺的作用部位是占据乳腺癌组织的85区雌激素原瘤受体，干扰和抑制雌二醇与原瘤受体的结合，从而降低雌激素水平，治愈乳房囊性增生病(中医乳癖）。北大三院Chen Guian直接检测36例子宫肌瘤组织标本的胞浆雌激素原瘤受体含量明显增高于正常子宫肌层，处于增殖期的肌瘤组织含量又明显高于分泌期，正常子宫内膜雌激素原瘤受体含量更明显高。以上实验表明，雌激素原瘤受体与雌激素的关系。雌激素结构的共同点是苯环A及D环上的17β羟基。Duax等认为，A环在结合中是主要的结构。据笔者统计的1632例乳腺增生，应用中药治愈1353例，各组治愈率分别31%~97%。前列腺癌98%为腺癌，大多数为激素依赖型，其发生发展与雄激素关系密切。雄激素主要作用于前列腺上皮细胞。肖向茜等实验1：100比例雌雄激素(雄激素占主要成分)诱导去势大鼠前列腺上皮细胞由扁平状逐渐变为立方形、柱状，甚至出现假复层，可发生前列腺增生。雄激素受体(实际上是一种原瘤受体)突变使得前列腺癌细胞激素非依赖性自分泌生长，雄激素非依赖人前列腺癌PC3株和LNCaP株经常被用作实验，体外雄激素能刺激性生长。这些细胞富含雄激素原瘤受体，序列分析有C-末端激素结合域(HBD)的点突变(T→A, 苏→丙)，Harris等的cDNA分析919个密码子的877位，Veldscholte等的结果910个密码子的868位，实际上为同一位点突变，突变的雄激素原瘤受体结合雄激素并激活转录。当这种受体HBDcDNA突变持续激活转录，导致激素非依赖性细胞自分泌生长，则有可能是一致瘤的受体cDNA或原瘤受体基因(重新认识)。Wesledge G 和 McGuire WL［6］的实验证明了这一想法和认识。Newmark JR等［7］筛选26例前列腺癌(B期)雄激素原瘤受体HBD的E-H段，外显子DNA均有扩增，有1标本HBD域的外显子730位点突变。其他，在鸡造血肝细胞中，发现胞浆雄激素原瘤受体可与3H本胆烷醇酮结合。环丙氯地孕酮可抑制5α双氢睾丸酮原瘤受体蛋白质复合物的形成，已有证明在小鼠可阻断睾丸酮的红系生成作用。另一种非类固醇抗雄激素氟硝丁酰胺，也可阻断睾丸酮在原瘤受体水平的作用，它不仅可以阻断5α双氢睾丸酮，也对5β双氢睾丸酮红细胞系生成起阻断作用。这些都提示雄激素原瘤受体在诱导造血功能上确有一 定作用，同时也直接证明了雄激素是通过雄激素原瘤受体介导的作用机制。此外，患有睾丸间质细胞瘤的儿童，肿瘤细胞自分泌大量睾丸酮，在肿瘤附近可看到精子形成。本组笔者曾遇到2例甲基睾酮诱发男性乳腺肿瘤。胰岛素受体被怀疑可能是一致瘤受体(oncogenic receptor)或原瘤受体(protooncogenic receptor)，与胰岛素共同参与胰岛素瘤的自分泌(autocrine loop)。胰岛素是一种生长因子，胰岛素瘤病人常有胰岛素自分泌过多，持续性刺激胰岛细胞形成良性肿瘤。这种肿瘤中富含能合成具有活性的激素胰岛素的胰岛素原前体((preproinsulin)的成熟mRNA。美国冷泉港实验室Hanahan D将鼠胰岛素上游区域连结SV40大T抗原的杂合癌基因诱导转基因鼠胰β细胞瘤。Wang LH小组［8］实验胰岛素受体基因，与鸡肉瘤病毒c-ros癌基因有50%同源性(残基1161-1221间73%同源)，能转化鸡胚成纤维细胞和软琼脂中形成集落，但体内尚不能足以诱发裸鼠肿瘤；若将含胰岛素受体基因的伪病毒传代，传代的变异细胞诱发出鸡肉瘤。转化的细胞显示更高速率的葡萄糖摄取(glucose uptake，胰岛素作用)和较正常细胞生长更快［注：目前已知有少数几种原瘤受体与动物病毒癌基因同源。动物肿瘤病毒可引起动物肿瘤。药物与癌基因是两个不相同的概念。］。kaleko小组实验只有在IGF-I或过量胰岛素时诱导胰岛素样受体基因的配体依赖性NIH3T3细胞转化活性和致鼠肿瘤特性提示IGF-I受体似一瘤蛋白。白耀等［9］报道61例胰岛素瘤，肿瘤自分泌产生过多的胰岛素，低血糖症状(胰岛素过多所致)及空腹胰岛素可有增高。Fajans等用放疫法测定瘤组织内胰岛素含量，最高值可达60.75U/g组织，而正常人最高值仅达2.71U/g组织。瘤组织的胰岛素（可能致瘤？）受体基因表达值得研究。M-CSF为单核巨噬细胞系的存活、增殖和分化所必需的一种造血生长因子。M-CSF刺激单核巨噬细胞祖细胞甚至更原始细胞(more promitive cells)的分化与每个细胞表达10倍数目以上的M-CSF原瘤受体有关(Bartimez and Stanley 1985)，说明体内单核巨噬细胞系的增殖分化必须依赖于M-CSF原瘤受体(c-fms)。人c-fms顺序与猫肉瘤病毒v-fms有84%的氨基酸残基同源性 (Coussens L, 1986, Roussel MF and Sherr CJ, 1986, 1987, 1988)。在蟾蜍两栖动物GATA-1顺序结合红细胞生成素受体(可能实际上protooncogenic receptor)的启动子对于造血细胞分化时期红系祖细胞的存活和成熟是一种重要的调节因子。红细胞生成素受体缺乏的祖细胞即使在有足够的循环红细胞生成素(EPO)时也会发生死亡。体外鼠红细胞生成素受体(实际是一种protooncogenic receptor)的胞浆外域人为性点突变会诱导EPO非依赖性红系细胞增殖，诱导鼠真性红细胞增多症(Longmore GD等）和具有体内致瘤性(Yoshimura A，等1990)［10,11］。临床上家族性(张素芳，1983)或高原性(孙志新，1988)红细胞增多症有EPO分泌过多，或真红患者EPO非依赖性自发增殖(BFU-E增多，说明EPO自分泌，自主性红细胞调节)。王宁遂等报道1例先天愚型新生儿红细胞增多症［12~14］。以上笔者就读到文献中的论文包括有关红细胞生成的激素进行了讨论，阐述了激素和生长因子激素与其原瘤受体的结合关系。激素和生长因子是人类发生发育过程中必需的, 如胚胎的发生,细胞的增殖和分化, 特别是激素肿瘤的病因。激素是临床医疗的重要药物。继续分子生物实验如雌激素(结合雌激素原瘤受体)的转基因肿瘤模型，表皮生长因子冻干针粉的研制，新的原瘤受体基因的cDNA分析以及致瘤性研究是本研究所将来培养或联合培养研究生计划的新研究课题。总之，原瘤受体基因理 论学说是十分重要的，如同受体基因概念，原瘤受体基因概念有广泛意义。
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作者单位：422407 湖南邵阳，邵阳市乔治·朱肿瘤研究所