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【关键词】 绿谷灵芝;GAP;活性成分;药理药效学;质量控制
灵芝是中医药的瑰宝，被奉为“瑞草”、“仙草”。《神农本草经》将灵芝列为上品，称其“久食轻身不老，延年神仙”。《本草纲目》也记载灵芝能“益心气、补中、增智慧、益精气、坚筋骨、好颜色，久服轻身不老，延年神仙”。 2000多年来，灵芝一直被作为一种无毒而能长期服用的、具有延年益寿功效的珍贵药物。
20世纪50年代末期，人工栽培灵芝子实体成功，灵芝的应用研究开始起步。灵芝的现代临床研究始于20世纪70年代初，大量临床报告证实：灵芝对冠心病、高脂血症、糖尿病、高血压、慢性支气管炎、哮喘、神经衰弱、肝病、白细胞减少症、肿瘤等多种疾病有很好的疗效[1]。70年代初，国家以北京医学院(现北京大学医学部)林志彬教授牵头，成立了专家协作组，开展灵芝的系统研究。《美国药典与治疗概要》也收载了灵芝，这表明灵芝的现代研究、开发与应用受到美国医药界的重视。90年代后，绿谷集团与北京大学医学部联合成立灵芝研究室，在全国率先开始了灵芝的示范性产业化研究，现将20年来的研究进展概述如下。
1 绿谷灵芝的GAP研究
按照GAP标准，在福建武夷山、安徽黄山建有两个绿谷灵芝研究生产基地，对灵芝菌种、栽培技术规范、自然环境选择、采收与加工、质量标准的监控等进行研究(控制基地的土壤、水质、空气的质量，重金属和农药残留量测定)。
1.1 灵芝菌种的研究 灵芝是担子菌纲多孔菌科(Polyproraceae)灵芝属(Ganoderma)真菌赤芝G. Lucidum.和紫芝G. sinense的总称。古代以色划分灵芝为：青芝、赤芝、黄芝、白芝、黑芝、紫芝六种。1983年出版的《真菌词典》报道了灵芝科有113种，其中中国拥有86种，占了世界种数的76%。2000年出版的《中国真菌志》灵芝科中国有98种，但只有14种被人们利用。目前国内灵芝生产的菌株十分混乱，同种异名、同名异种现象普遍存在。《中国药典》2000版指定赤芝和紫芝作为药用。绿谷生物药业技术研究所研究了灵芝菌种中不同品系菌株之间DNA和生物化学特性的差别[2]，选出药用价值最高的武夷山G-1号赤芝为原料，进而以DNA指纹鉴别方法建立了从灵芝株选育、复壮、栽培等工序的质量保证体系。(图1)图1 绿谷G-1号赤芝DNA图谱
1.2 灵芝栽培的研究 目前灵芝有瓶栽和以木屑、农作物秸秆、农副产品、菌草等为生长基的栽培方法，而绿谷灵芝采用的是硬质段木熟料栽培，以栲树和米楮段木为生长基，这些树木硬度、树龄长、心材少、木射线发达、导管丰富，与灵芝的自然生长基一致。在树木储存营养丰富的冬季砍伐，砍伐树木在15日之内进行截断、装袋、灭菌、接种。接种后的段木菌袋在保持22℃环境下培养菌丝，菌丝长满段木后进行下地覆土，埋土后，保持特定的温度、湿度、通气量、光照量参数。灵芝子实体出现时，为得到高品质菌体，要采取去劣存优的方式，留下少量芝体。当芝体菌盖不再增大，盖面色泽同柄，盖边缘有同盖色泽一样的卷边圈，有褐色孢子喷射，盖背面色泽一致时即可采收。
2 绿谷灵芝的加工工艺研究
灵芝孢子粉和灵芝子实体所含的活性成分有所差异，为保证灵芝的应用价值，绿谷灵芝胶囊采用的是灵芝孢子粉和灵芝精粉的全草配方，对灵芝孢子粉和灵芝精粉都有独特的加工工艺。
2.1 灵芝孢子粉的加工工艺 灵芝孢子里含有三萜等多种有效成分，不破壁难以吸收，目前的灵芝孢子粉多采用破壁处理，但破壁后又容易造成孢子内活性成分的氧化变质。根据孢子的外壁和内膜震动的频率不一致的特点，绿谷灵芝采用独特的超声波震壁保膜技术震碎外壁而使内膜保存完好(如同打碎了鸡蛋壳但又保存了内膜)，既能保证孢子内容物有效成分的吸收利用，又能防止了活性成分的氧化变质。(图2)图2 灵芝超声波震壁(左)与破壁(右)后的区别
2.2 灵芝精粉的加工工艺 灵芝中不但含有多糖、三萜、多肽等多种功效成分，而且含有多种微量元素，有水溶性的，有脂溶性的，各种成分在不同的提取介质中溶出率不同，通用的水提取法只能溶出部分水溶性成分。绿谷灵芝发展了独特的酸、碱、醇全效提取技术，最大限度提取出了各种活性成分。对提取液的处理采取了大分子灵芝多糖肽截获和循环萃取，超倍浓缩技术，大大提高了成品的药效浓度。(图3)图3 绿谷灵芝精粉的生产工艺简图
3 绿谷灵芝的活性成分研究
灵芝中含有多糖类、三萜类、核苷类、生物碱类、呋喃衍生物类、多种酶类、氨基酸、多肽类、甾醇类、多种微量元素及有机锗、脂肪酸、烟酸等十几类近千种化合物(复合物)。具有生理活性的成分主要有多糖类、三萜类、核苷酸类、甾醇类及生物碱类。
3.1 灵芝多糖的研究 绿谷灵芝的活性多糖为多糖肽，由6种单糖( D-葡萄糖、D-半乳糖、果糖、 D-木糖、 D-鼠李糖、甘露糖)和16种氨基酸，分子量是51万左右。摩尔比为Rha:xy1:Fruct:Gal: Man:Glc= 0.793：0.964：2.944： 0.167：0.389：7.94。
3.2 灵芝三萜的研究 迄今已发现120多种三萜类化合物，包括灵芝酸、灵芝孢子酸、赤芝孢子内酯等四环、五环三萜。大部分具有生理活性，如：灵芝酸A、B、C、D抑制组织胺的释放，灵芝酸抑制血管紧张素酶的活性，赤芝孢子酸A降低转氨酶的升高，赤芝孢子内脂A降低胆固醇等，广泛的生理活性使三萜类逐渐成为灵芝(孢子)品质控制的重要参数。除已发现的活性三萜外，在绿谷灵芝中还发现了8种新的三萜成分。
3.3 灵芝甾醇类的研究 从灵芝的醇提取物中分离到的甾醇已有近20种，其骨架分为麦角甾醇类和胆甾醇类两种类型。在绿谷灵芝醇提取物中分离得到的一种新的甾醇：24甲基-胆甾-5，22-2烯-3β醇，分子式为C28H46O ，结构式见图4。它对大脑神经元的损伤的保护作用，提示绿谷灵芝对中风后遗症的作用靶点不仅是脑血管，也可能有助于受损神经元的康复。图4 绿谷灵芝中发现的新甾醇C28H46O
4 绿谷灵芝的药理药效学研究
4.1 防治高脂血症和心脑血管病 绿谷灵芝能够降低胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白，而升高高密度脂蛋白，同时降低全血粘度和血浆粘度，能防止动脉硬化，防止血栓形成。因此，对于防治心脑血管疾病非常重要，可协同治疗冠心病、心绞痛、中风后遗症。目前的抗高血脂药都能引起肝损伤，与绿谷灵芝同用不但可防止肝损伤，而且有协同作用，互相加强疗效;使用灵芝后还有食欲增加、睡眠改善、体力增强等效果。
4.2 防治高血压、降低血粘度 70年代，我国的临床研究就发现灵芝可降低高血压患者的血压，并能改善症状，1985年，日本学者Kanmatsuse等也发现灵芝能够降压。1999年的一项临床研究证明：对使用降压药无效的患者加用灵芝，2周后血压就开始下降，3个月后降至正常。灵芝的降压作用主要与其所含的三萜类化合物有关，其中5个三萜类化合物均能抑制血管紧张素转换酶。研究发现，绿谷灵芝在降压的同时，血粘度也降低，能够治疗难治性高血压，改善微循环。
4.3 防治糖尿病及减轻并发症 临床研究发现，灵芝可降低糖尿病患者的血糖，可增强降糖药的效果，防治降糖药的毒副作用，还能延缓糖尿病血管病变的发生。2002年国际灵芝研讨会上，华东医院的一项100例临床试验证明，绿谷灵芝胶囊可显著增强降糖药的降糖作用，同时还能明显改善患者的头晕、口渴、疲劳、腰酸、腿软等症状。在糖尿病患者体内，单核细胞粘附于内皮细胞作用增强与2型糖尿病患者加速发展的动脉粥样硬化有关，而可能影响单核粘附作用的主要代谢因素包括氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)和晚期糖基化终末产物(AGE)，血清药理学研究表明：绿谷灵芝含药血清能显著降低低密度脂蛋白(LDL)的氧化作用，减轻由ox-LDL和AGE诱导的单核细胞对内皮细胞的粘附作用，可降低糖化白蛋白和ox-LDL诱导的内皮细胞表面粘附分子的表达[3，4]，从而预防和减轻糖尿病的血管并发症。
4.4 防治失眠 绿谷灵芝不是镇定催眠药，但它通过恢复神经衰弱者长期失眠造成的神经-内分泌-免疫系统的调节障碍，阻断了由此产生的恶性循环，使睡眠改善，精神振奋，记忆力增强，体力增强，其他合并症状也有不同程度的改善。这与《神农本草经》上记载的灵芝能“安神”、“增智慧”、“不忘”相符。
4.5 抗衰老作用 免疫功能衰退是衰老最明显的特征，药理实验证实，绿谷灵芝可明显恢复因衰老所致的体液免疫和细胞免疫功能的降低，延缓免疫功能的衰退;目前公认的衰老学说—“自由基学说”指出，脂质过氧化反应产生过量的自由基可导致细胞、组织和器官的衰老，药理研究表明，绿谷灵芝对多种诱因引起的心、肝、肾、胰、脑等重要器官的脂质过氧化损伤有明显的保护作用。
4.6 保肝作用 绿谷灵芝具有十分显著的保肝作用，不仅能治疗病毒性肝炎，更能防治化学药物和酒精对肝功能的损伤，长期服用西药的慢性病人用灵芝保肝是非常必要的。灵芝三萜类是其保肝作用的重要有效成分。
4.7 免疫调节和内分泌调节作用 绿谷灵芝能提高老年人的免疫功能，并能治疗更年期综合征。
4.8 抗肿瘤作用 绿谷灵芝具有对放化疗增效减毒、延长患者生命、提高生命质量的作用。
4.9 对慢性支气管炎、支气管哮喘作用 绿谷灵芝通过增强免疫功能、保护呼吸道黏膜上皮细胞、抑制过敏反应等机制，增强病人的抗感染免疫力，从而缓解慢性支气管炎患者的症状，减少发作，甚至痊愈。
由于灵芝含有多种药理成分，因此能够对全身各系统和组织器官具有广泛而显著的作用。林志彬认为，灵芝主要在两个方面发挥作用，其一是增强或调节机体重要器官、组织的功能，如强心、保肝、促进造血、抗缺氧、消除自由基、降血脂等;其二是通过对神经系统、免疫系统和内分泌系统的调节作用以及它们之间的相互调节，协调机体的功能活动使之能适应内外环境的改变，减轻各种致病因子对机体的损害，提高机体的抗病能力[5]。
5 绿谷灵芝的质量控制研究
目前灵芝产品的质控标准都是采用单一成分(总多糖)检测，远远不能反映灵芝的多成分、多功效特点。为此，绿谷灵芝建立了第一套灵芝指纹图谱质控标准。采用这一标准与市场常见灵芝产品进行多批次对比，即可明确各类产品的优劣。(图5)。 图5 绿谷灵芝与其它灵芝产品的指纹图普对照(左1为绿谷灵芝)
6 产业链建构
通过对灵芝的系统研究，绿谷灵芝形成了从栽培、加工到产品、市场的有序可控的产业链，这是全国唯一的全流程严格控制的灵芝产业链。由灵芝基源研究，导出以灵芝为主体的GAP、GMP、GCP、GSP连带有序的规范体系，形成了三大专利，保障了灵芝产品的质量和效用，为灵芝的全球化拓展奠定了扎实的理论基础和试验基石。
【参考文献】
1 林志彬.灵芝的现代研究.北京:北京医科大学出版社,2007,261-305.
2 罗联忠.23株灵芝栽培菌种的DNA指纹鉴别.海峡药学，2005,17(2)：82-85.
3 张红梅.绿谷灵芝抑制低密度脂蛋白的氧化及单核细胞对内皮细胞的粘附作用.中国中西医结合杂志，2002, 22 (7):534-537.
4 张红梅.绿谷灵芝对人脐静脉内皮细胞ICAM-1和VCAM-1表达的影响.中国药理学通报，2002,18(4):460-464.
5 林志彬.中医药传统理论指导灵芝的中西医结合研究.中国中西医结合杂志，2001,21(12):883-884.