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【关键词】 肾病综合征;中医药;治疗进展
肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是肾小球疾病中常见的一种临床综合征，所谓难治性NS是指激素抵抗、激素依赖、反复发作或不能耐受激素副作用而难以继续用药的原发性NS。西医主要采用延长激素治疗时间，加用其他糖皮质激素或细胞毒性药物进行治疗，临床效果不佳，且不良反应较为严重。近年来，中医对难治性肾病综合征有了进一步的认识，在治疗方面亦取得了较好的效果，综述如下。
1 辅助西药，增效减毒
1.1 配合激素分阶段论治
激素在NS治疗中有着极其重要的作用，即使在难治性NS，仍是首选药物，但是，随着激素的使用，诸如阴虚、湿热、热毒等“药源性证”接踵而至，致使一部分脾肾气虚、脾肾阳虚证向阴虚证转化，并构成了一种新的证型-气阴两虚证，湿热、热毒、湿浊、瘀血等邪实亦常夹杂其间。按中医辨证观点，激素属纯阳燥烈之品，极易“阳胜耗阴”和“阳强不能密”，“壮火食气”，其气必衰，撤减时又易引起肾阳虚，导致NS的复发。总之，激素已成为影响NS患者证型转变，邪正纠结最为重要的因素。目前比较一致的观点认为，在大剂量激素的使用阶段易出现肝肾阴虚，而在激素的撤减阶段易出现肾阳虚或气阴两虚见证。多数学者研究表明，针对激素用量的不同时期，分阶段辨证用药，大剂量激素使用时配合使用滋阴降火中药，激素撤减时加用益气温阳补肾之品，不仅可提高激素的疗效和依从性，而且可以减少其不良反应，对单用激素无效的某些难治性NS也有一定的作用。周氏等[1]运用中医药配合激素观察组21例，对照组14例，总有效率治疗组95.24%，对照组71.43%，差异有显著性(P<0.01);而副作用如向心性肥胖、痤疮、电解质紊乱、高血糖、肝功能异常等，治疗组发生率42.85%，对照组为78.57%，差异有显著性。因此认为中医药配合激素治疗既能增加其治疗作用，又能减少其毒副作用。周氏根据激素初始治疗阶段、撤减阶段、维持阶段分别采用温阳利水、滋阴降火和补益脾肾之气取得疗效[2]。陈氏、龚氏在辨证论治的基础上，徐氏在卢氏肾炎汤基础上，随激素运用的时期，按上述原则分阶段加用相应药物，也取得了减毒增效的作用[3～5]。常使用的滋阴降火的药物主要有：知母、黄柏、麦冬、枸杞子、女贞子、旱莲草、六味地黄丸等;常使用的益气温阳药物有补骨脂、仙灵脾、肉苁蓉、菟丝子、黄芪、肉桂等。
1.2 配合细胞毒药物辨证论治
环孢素A通常被应用到肾移植患者中，因其有良好的免疫抑制作用，通过选择性抑制T辅助淋巴细胞的产生和释放而影响其增殖，抑制淋巴因子IL-1的产生和排出，抑制IL-2受体表达等，来提高GBM的孔径选择性和电荷选择性，降低分流滤过，促进足突重建以减少肾病综合征大量蛋白尿的产生，对部分传统免疫抑制剂治疗抵抗、依赖甚至无效的肾病综合征患者，环孢素A仍有效 [6]。潘氏用中医药辅助环孢素A治疗难治性NS，以辨证论治为基础，加防己、黄芪、人参、冬虫夏草、甘草，其中人参、虫草另煎汤服，结果本组6例均获6个月以上的持续缓解，提示应用中医药可减轻环孢素A的毒性[7]。刘氏等[8]通过动物实验研究证实：养阴活血方药可减少CsA慢性肾毒性大鼠蛋白尿、改善肾脏功能，且对蛋白尿的治疗作用呈剂量依赖性。养阴活血方药抗纤维化的作用可能与其下调CsA诱导的肾间质TGF-β mRNA的表达，从而阻断TGF-β导致的间质ECM成分的合成有关。刘氏等观察30例应用CsA的肾病患者，认为CsA慢性肾毒性的中医病机主要为肾阴虚夹湿热、瘀血[9]。环磷酰胺也是治疗NS常用的药物，但其毒副反应较多，如胃肠道反应、出血性膀胱炎、骨髓抑制、肝功能损害等，大量临床及实验研究均证实在应用环磷酰胺和环孢素A的同时加用中药治疗，可减轻其毒副作用。袁氏等中药联合环磷酰胺冲击治疗小儿难治性肾病综合征116例，结果显示缓解期明显延长，复发减少，胃肠道反应、出血性膀胱炎、骨髓抑制、肝功能损害，肝肾阴虚证明显减少[10]。刘氏等用黄芪注射液配合环磷酰胺治疗肾病综合征，结果显示黄芪注射液能防止粒细胞减少等副作用，同时可以提高肾病综合征的疗效[11]。赵氏等也通过动物实验研究证实五参素片具有明显刺激小鼠骨髓产生白细胞作用，且均为成熟白细胞，表明五参素片对于骨髓造血系统干细胞的正常分化无影响，分类计数可见白细胞分类比例无改变;也表明五参素片能够明显减轻环磷酰胺毒副作用，能够抵抗由环磷酰胺引起的白细胞及骨髓有核细胞数减少、保护由环磷酰胺引起的肝功能损伤、抵抗环磷酰胺对小鼠胸腺及脾脏指数的抑制作用[12]。
2 单方单法，配合应用
难治性NS所以难治，是因为存在着某些难治因素，或在病因病机方面存在着一些与普通NS所不同的特点，针对这些特性，采用一方一法，并随证加减，消除此类难治因素，是难治性NS中医药研究的另一个方面。
2.1 标本兼顾，以法论治
对于难治性NS的病机特点，各家均认为属本虚标实之证，本虚主要为脾肾阳虚或肾阴亏虚，标实主要为水湿、湿热、热毒、瘀血、湿浊等，从不同的着眼点出发，消除难治因素，以获得较好的疗效。张氏以温阳活血行水法为主治疗难治性NS 45例。药用：熟附片、白术、茯苓、生地黄、当归、桃仁、红花、川芎、车前子、益母草、白芍、白花蛇舌草等。结果治愈14例，好转26例，无效5例，总有效率88.89%[13]。葛氏以养阴清利法治疗难治性NS，药用：太子参、女贞子、枸杞、麦冬、生地、小石韦、白花蛇舌草、银花、蝉蜕、益母草、大川芎、菟丝子，共治28例，基本缓解7例，部分缓解13例，无效8例，总缓解率71.4%。作者指出，在选药时以养阴而不滋腻恋湿，利湿而不伤气之品为要[14]。李氏等以益气养阴活血化淤法配合激素治疗难治性NS，药用：黄芪、党参、生熟地、山萸、淮山药、丹皮、泽泻、茯苓、益母草、丹参、当归、大腹皮、厚朴，随证加减。结果完全缓解21例，显著缓解6例，部分缓解2例，无效1例，缓解率96%[15]。有些学者认为，难治性NS的病机特点与肝失疏泄，气血紊乱有关，主张从肝论治，调整气血，韩氏等将难治性NS辨证分3法：辛凉宣泄、升降并调;清热化痰、理气舒郁;滋水涵木、清热疏肝。共治97例，完全缓解53例，部分缓解33例，无效11例，总有效率88.66%;对照组完全缓解10例，部分缓解6例，无效9例，总有效率64%[16]。师氏等以和解枢机，升发少阳(方用柴芪汤：柴胡、黄芪、党参、黄芩、茯苓、白茅根、益母草、大枣、炙甘草)及健脾补肾护卫法(方用参芪汤：党参、黄芪、炒白术、防风、茯苓、桑寄生、菟丝子、炙甘草)治疗难治性NS，共治38例，显效14例，好转30例，无效4例，有效率达91.6%。结果表明和解、扶正中药有调节免疫机能，减少NS复发的作用[17]。
2.2 病证结合，定方主治
随证加减，针对难治性NS的基本病机，衷中参西，拟定一个基本方剂，并根据病情的变化加减，不仅可以达到辨证施治的目的，临床易用性也大大提高。宋氏中西医结合组采用中药保肾汤(何首乌、黄芪、冬虫夏草、三棱、莪术、泽泻等)配合西药(强的松、环磷酰胺)，并与单用西药组对比，结果，治疗组完全缓解率和总有效率分别为58.3%和93.1%，显著高于对照组的34.7%和68.1%，而复发率2.8%明显低于对照组的18.8%[18]。张氏用芪草地黄汤(黄芪、白茅根、白花蛇舌草、半支莲、丹参、山茱萸、淫羊藿、杜仲、地龙、金樱子、覆盆子、水蛭、生地黄、熟地黄)治疗32例难治性肾病综合征患者，结果表明，芪草地黄汤可健脾益肾固精、行水清热活血，攻补兼施，对难治性肾病综合征有确切疗效[19]。陈氏等用自拟黄芪当归保肾健脾汤治疗激素依赖型难治性肾病综合征，结果：治疗组总有效率、副反应发生率、复发率均优于对照组(P<0.05)，中西医结合治疗激素依赖型难治性肾病综合征优于单纯西医治疗方法[20]。周氏等采用虫草活血胶囊(虫草头孢菌粉、黄芪、山茱萸、金樱子、益母草、石韦、丹参、红花、白花蛇舌草、青风藤、雷公藤、大黄)[21]，万氏以新加黄归汤(黄芪、当归、大黄、茯苓、生地黄、山茱萸、川芎、赤芍、桑螵蛸、石韦、苍术、地龙)[22]，均取得了很好的疗效。李氏采用肾气丸[23]，童氏运用加味玉屏风散预防肾病综合征复发[24]，取得了很好的效果。
3 中药制剂，力专效宏
3.1 雷公藤多甙片
雷公藤多甙片是从中药雷公藤中提取出的多种生物碱的混合物，具有免疫抑制作用，临床和实验研究发现，与雷公藤有协同作用，同用可减少用量，减轻毒性和增强疗效，已广泛运用于多种免疫性疾病，在难治性肾病综合征的治疗中也有广泛应用。徐氏用雷公藤治疗复发性NS 39例，在强的松减量的同时加用雷公藤多甙1mg/(kg·d)，分2～3天口服，持续用药12周，进行2～10年随访，37例治愈，2例复发。作者认为，雷公藤的药理作用主要有抗肿瘤、抗炎、免疫抑制功能等，适用于对皮质激素、细胞毒药物无效和对激素依赖的肾病，停药后复发再次用药仍有效，用药后生化指标的改善与应用激素后相似，但无激素样副作用，效果突出表现为尿蛋白消失或减少，随之水肿消失[25]。袁氏、赵氏、李氏分别将雷公藤多甙片与西药激素、环磷酰胺、卡介苗等合用，起到了减少各药用量和毒副作用，同时增强了临床治疗效果的作用[26～28]。雷公藤的毒性一直是限制其临床应用的主要障碍，其剂量一直沿用1mg/(kg·d)，效果不甚理想，李氏采用双倍剂量雷公藤多甙治疗难治性肾病综合征14例，患者均服用雷公藤多甙2mg/(kg·d)，治疗8周后，4例获完全缓解，4例获部分缓解，6例无效。所有患者均能耐受双倍剂量雷公藤多甙，其中有2例ALT轻度升高，但不影响治疗。观察认为足量雷公藤可有效抑制T细胞的增殖和抑制IL的产生，诱导T细胞凋亡，从而减少免疫损伤，双倍剂量雷公藤多甙对部分难治性肾病综合征有较好疗效，为合理认识和应用雷公藤提供了参考[29]。
3.2 其他制剂
丹参和冬虫夏草早已经临床和实验证实对肾脏有保护作用，也有学者将它们用于难治性NS，钟氏等采用复方丹参注射液治疗难治性肾病综合征水肿。32例浮肿消失20例，缓解10例，改善2例。作者认为，丹参活血化淤能改善微循环障碍，改善血液理化性质，抑制血小板的聚集，防止血栓形成，改善毛细血管通透性，增强吞噬细胞功能的作用，改善代谢调节免疫，促进组织修复与再生而利尿，消除蛋白尿，促进纤维蛋白及纤维蛋白原降解，对难治性肾病综合征有一定的疗效[30]。陆氏等亦采用大剂量丹参辅助强的松治疗难治性NS，并与单用强的松对比，各治疗20例，结果显示治疗组各项指标均优于对照组[31]。崔氏等采用虫草肾康胶囊治疗难治性肾病综合征，方法：停用免疫抑制剂，激素减量或停用，给予虫草肾康胶囊口服，疗程3个月，结果发现该药能明显减少尿蛋白，升高血浆白蛋白，降低血脂，改善氮质血症，调节代谢，恢复肾功能，并极显著地减少血清免疫复合物，提高红细胞免疫功能及总T淋巴细胞百分数[32]。
4 审证求因，辨证施治
辨证论治是祖国医学的特色，难治性NS病机复杂，变化多端，治疗上也有必要针对不同的病证，采用相应的治疗方法。黄氏将难治性肾病综合征分为两型，肝肾阴虚型治以养阴滋肾清热，用知柏地黄汤加减：知母、黄柏、生地、山茱萸、泽泻、丹皮、茯苓、枸杞、黄芪;气滞血瘀型治以行气活血化瘀，用血府逐瘀汤加减：桃仁、川芎、赤芍、柴胡、牛膝、当归、泽兰、制大黄。以上兼湿热加白花蛇舌草、苦参;兼外感加玉屏风散。结果，完全缓解11例，基本缓解5例，部分缓解4例[33]。刘氏采用常规泼尼松疗法及中药辨证治疗难治性肾病综合征，中药主方：黄芪、大黄、川芎、当归，根据中医辨证加减治疗：脾肾气虚者加党参、白术、茯苓、补骨脂;脾肾阳虚者加干姜、白芍、茯苓、女贞子、熟地;气阴两虚者加党参、生地、女贞子、山茱萸、泽泻、枸杞子、杜仲。结果，本组34例，显效29例，有效4例，无效1例，总有效率97%，随访2～3年，临床治愈29例[34]。潘氏将难治性肾病综合征分为4型，湿热壅盛型用五味消毒饮合五苓散加减;肝肾阴虚型用六味地黄丸加减;脾肾阳虚型用真武汤加减;瘀水互结型用桂枝茯苓丸加减，并选择西药糖皮质激素、细胞毒性药物或脉络宁治疗。结果完全缓解42例，基本缓解8例，好转4例，无效4例，总有效率为93.1%[7]。龚氏将本病辨证分为三型：脾肾阳虚型治以温阳利水，方选真武汤加减;脾肾气虚型治以益气健脾，方选参苓白术散加减;阴虚湿热型治以养阴清热利湿，主选二至丸合大补阴丸加减，并根据激素用药不同阶段，在用大剂量激素时，加滋阴降火中药，在激素减量阶段加用温阳益气中药，配合西药泼尼松及对症治疗。中西组完全缓解12例，部分缓解3例，总缓解率100%，不良反应5例，占33%，对照组完全缓解6例，部分缓解3例，无效8例，总缓解率53%，不良反应11例，占65%[4]。张氏将本病分为5型：脾肾气虚证治以健脾补气益肾，方选参苓白术散加减;脾肾阳虚证治以温运脾肾，方选右归丸加减;肝肾阴虚型治以滋肾柔肝养阴，方选杞菊地黄丸加减;气阴两虚证，方选四君子汤合六味地黄丸加减;阴阳两虚证，治以温养元阳，补益真阴，方选全鹿丸加减。并根据水湿、湿热、湿浊、外感、瘀血的不同随证加减。共治65例，完全缓解21例，基本缓解24例，部分缓解11例，无效9例，总有效率86.2%[35]。陈氏等将本病分为3型：脾肾阳虚型治以温补脾肾，利尿消肿，方用真武汤化裁;脾肾气虚型治以补脾益肾利尿化湿，方选参苓白术散合右归丸化裁;阴虚湿热型治以养阴清热利湿，方选二至丸加减，并随激素疗程分阶段辨证加用中药治疗。结果治疗组35例中完全缓解27例，显著缓解5例，部分缓解2例，无效1例，总有效率97%;对照组30例，完全缓解18例，显著缓解2例，部分缓解4例，无效6例，总有效率80%。治疗组复发2例，对照组复发11例[3]。郑氏等将本病分为4型：阴虚火旺型治以滋阴降火，用知柏地黄丸加减;阴虚湿热治以滋阴清热利湿，用猪苓汤加减;气滞血瘀型治以活血化瘀利水，用血府逐瘀汤加减;肾阳亏虚型治以益气温阳补肾，用八味丸加减。共治32例，完全缓解6例，基本缓解15例，部分缓解9例，无效2例[36]。
5 问题与展望
随着现代医学研究的不断深入，对NS的诊治水平和疗效不断提高，使用糖皮质激素以及一些免疫抑制剂具有不良反应大且易引起复发、产生药物依赖等问题，而中医药疗法的介入使NS的治疗进入一个新阶段，大量临床观察显示其疗效明显但如何应用中药也是一个不应该被忽视的问题。正确、合理地加用中药，可以在一定程度上提高疗效，减轻激素的不良反应，防止激素撤减过程中病情的“反跳”，但其机制尚有待现代医学的角度来进一步阐明。
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