血管生成调节因子与肿瘤

早在1863年，Virchow已注意到恶性肿瘤组织中血管绝对数急剧增多的现象。但人们一直在争论肿瘤是由已经存在的血管提供营养，还是由新生血管提供营养，并且普遍认为这种血管反应只是一种炎症反应，并非肿瘤生长所必需。1947年Alguire GH就注意到生长期肿瘤能够诱发宿主新生毛细血管生长为其突出特征之一。1968年Tannock IF发现肿瘤细胞分裂速率的减慢与营养血管的距离增大相关，肿瘤的氧气和营养供应限制了肿瘤生长。20世纪70年代，美国学者Folkman提出了肿瘤生长是依赖血管的 ^［1］ 。这为靶向血管的抗肿瘤研究奠定了坚实的基础。

实体瘤的发展分为无血管期和血管期，绝大多数人体肿瘤位于原发部位数月到数年处于无血管状态，在无血管阶段，肿瘤组织极少超过2～3mm 3 。肿瘤组织内一旦某亚群细胞转化到促血管生成表型，就开始血管形成 ^［2］ 。血管形成过程是复杂的，它需要内皮组织、有丝分裂、管道形成和基底膜的形成。血管形成过程受到血管形成因子和抑制因子的调节。血管形成状态则表明血管形成因子和抑制因子二者的平衡状态被打破 ^［3］ 。

实体肿瘤生长必须依赖持续和广泛的血管生成 ^［4］ 。血管生成为肿瘤组织提供营养物质和氧气，血管又是发生转移的主要途径。而肿瘤血管生成又与血管形成相关因子的调节密切相关，所以研究血管生成调节因子与肿瘤的关系有着重要的理论意义和临床价值。随着不断增多的血管生成调节因子的发现，这为肿瘤的诊断、分期、判断治疗反应和预后提供了新的参数指标。针对血管形成的某些因子及其关键步骤进行干预，可切断肿瘤血供及其转移途径。对肿瘤的治疗和防止肿瘤远处转移有重要意义。

1 血管生成在肿瘤发生发展中的作用肿瘤的发生、发展、侵袭与转移是很复杂的。

1.1 血管的生成对肿瘤的发生起着重要的作用 Folkman等对鼠胰岛素细胞肿瘤的发生作了研究，发现在细胞肿瘤发生期间血管的生成起着重要作用 ^［5］ 。肿瘤的发生正是增生组织血管生成的能力获得所致。研究证实，大多数癌前病变的明显特点是缺少大量新生血管形成，此点与有着丰富新生血管的肿瘤相比，说明癌前病变进展到肿瘤血管期是肿瘤发生的开关 ^［6］ 。

1.2 血管生成是肿瘤生长的关键 实体瘤的进行性生长依赖于其诱导产生的血管网的建立。许多直接、间接的证据已经证明肿瘤生长是血管依赖的 ^{［4，7，8］} 。血管形成确保了肿瘤代谢的进行，对肿瘤增殖必不可少。新生血管形成通过“灌注”效应和旁分泌方式促进肿瘤生长。瘤块体积大时“灌注”方式比单纯扩散在输送营养和废物排除方面更为有效。旁分泌效应是由内皮细胞产生生长因子作用于肿瘤细胞。新生肿瘤血管可持续不断地为肿瘤细胞提供营养及氧气，带走肿瘤代谢产物，而且肿瘤生长需要毛细血管内皮细胞的旁分泌作用，肿瘤细胞可直接通过内皮细胞获得肿瘤生长启动因子 ^［9］ ;另一方面，肿瘤细胞产生的促血管生成因子还能刺激内皮细胞的生长及生存，因此肿瘤血管内皮细胞与肿瘤细胞相互依赖而生存。

新生血管形成促进肿瘤生长，然而应该强调的是某些肿瘤如肾上腺腺癌，其生长速度并不与其极高的血管生长速率相适应。某些黑色素瘤可能在新生血管出现时而呈现衰退情况，这可能是由于来源于内皮细胞分泌的白细胞介素-6的抑制作用所致 ^［10］ 。

1.3 血管形成与肿瘤转移密切相关 新生的微血管是肿瘤浸润和转移的第一站，肿瘤微血管数量越多，肿瘤细胞进入血液循环的机会就越大。肿瘤细胞在原发肿瘤血管化之前极少能进入血液循环。肿瘤新生血管结构缺乏完整性，管壁薄弱，仅排列一层内皮细胞，缺乏平滑肌，基底膜变薄或者缺如，使它们比正常成熟血管更容易被肿瘤细胞穿透。再者，血管生成本身就具有一定的组织侵袭性，肿瘤细胞可以沿着新生血管所开启的胶原裂隙侵袭。另一方面，肿瘤细胞释放的血浆蛋白酶原激活剂及胶原酶能诱导组织纤维蛋白的形成，进而形成肿瘤细胞转移所必需的基质，使游离的肿瘤细胞通过基质迁移进入血液循环，在远离肿瘤的部位形成转移灶。不少研究发现，随着肿瘤微血管密度（MVD）的增加，肿瘤侵袭转移等恶性潜能也明显增加 ^［11］ 。

2 血管生成的调节

Hanahan等 ^［12］ 于1996年提出了血管生成的开关平衡假说，认为血管生成受血管生成促进因子和血管生成抑制因子的共同调控。

2.1 血管生成因子 通过对血管生成的研究，人们已经发现了多种内源性的血管生成因子。

常见的血管生长因子有碱性成纤维母细胞生长因子（bFGF）、酸性成纤维母细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、血管生成素、转化生长因子α和β、肿瘤坏死因子α、血小板来源的内皮细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子、胎盘生长因子、白细胞介素-8、肝细胞生长因子、增殖素。现在研究最多的是bFGF和VEGF，二者具有协同作用。