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糖尿病作为一种严重的疾病已广为人知，它是目前世界各国的主要疾病之一。伴随者寿命的延长和生活水平进一步的提高，糖尿病将成为21世纪对人类健康的主要危害。应用胰岛素治疗糖尿病始于1922年，至今仍为治疗1型糖尿病的首选药物，具有不可替代的作用。当2型糖尿病患者经饮食，口服药物不能维持适宜的血糖水平时，胰岛素亦作为最后的治疗选择。胰岛素由胰岛β细胞分泌，兴奋胰岛素分泌的主要是葡萄糖，胰岛素与敏感组织（肝脏、肌肉和脂肪）细胞表面的特异受体相结合发挥活性，对糖类等代谢起调节作用。胰岛素能抑制肝中葡萄糖的生成，增加周围组织对葡萄糖的利用，使血糖降低，它还抑制脂肪分解，阻止酮体生成。胰岛素是多肽类药物，对酸、碱、热和酶等敏感，口服或其它非注射途径给药后生物利用度明显降低以致失效。目前临床上使用的胰岛素常用制剂主要为注射剂。近年来，口服或其他便于使用的胰岛素制剂开发已引起国内外研究者的广泛兴趣，由于新技术、新材料和新方法的出现及DNA重组技术的发展使得胰岛素非注射给药成为可能，现已有口腔给药、鼻腔给药、肺部给药、眼部给药和口服给药等制剂相继问世。现就胰岛素制剂的历史演变及发展作一综述。
1 胰岛素的重大历史事件
胰岛素是由加拿大科学家Banting和Best在1922年发现的，胰岛素的发现是医学史上的里程碑，由此他们获得了1923年诺贝尔生理学和医学奖，同时也开创了蛋白质治疗的新理念。1955年Sanger发现了胰岛素的一级结构而又一次获得了诺贝尔化学奖。1965年我国科学家人工合成结晶牛胰岛素成功也几乎获得诺贝尔奖。1969年Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰岛素的三维立体结构再一次获得了诺贝尔化学奖。早期的胰岛素是从猪、牛或羊的胰脏提取的粗产品，直到1936年才由Scott利用重结晶法在锌离子的存在下得到了纯化的胰岛素晶体，同时也为以后长效胰岛素制剂的发展奠定了基础。但是，真正在胰岛素纯化方面的历史性突破是1960年色谱技术出现以后，从而使高纯度的单一胰岛素分子的制备成为可能。20世纪70年代末，丹麦的Novo公司生产的半合成胰岛素曾大量投放市场，但很快就被重组基因工程生物合成人胰岛素取代并广泛应用于临床，主要的制剂有美国Eli公司的优泌林系列（Humulin）和丹麦的Novo公司的诺和灵系列。
2 胰岛素的基因或组织工程产品
美国Eli Lilly公司于1982年首先利用重组DNA技术合成人胰岛素，标志着生物工程药物时代的开始 ［1］ 。现在已有超过50多种基因药物已进入市场并有350多种基因重组药物正在进行临床前试验，预计在下一个10年内，生物工程工业将是在医药领域发展最快的一个领域。现代生物工程的发展可以根据人们的设计来改造胰岛素肽链的个别氨基酸或序列使其产生我们需要的某种功能如增加作用时间、提高稳定性等，目前有300多个胰岛素相似物已在实验室制备出来，并且有些已进入市场，主要有短效的Insulin Lyspro（Humalog） ［2］ 和Insulin Aspart（Novolog） ［3］ ，长效的有Inˉsulin glargine ［4］ 和丹麦Novo公司生产的NN304又称Deˉtemir ［5］ 。随着人类基因组计划的完成，由重组DNA技术制备胰岛素而开创的生物工程技术的成功必将为人类的医学发展带来深远的影响。
3 胰岛素的非注射给药系统
截至现在关于胰岛素非注射给药系统国内外已有超过2100篇论文发表和120多个申请了专利，因此各国科学家对胰岛素的研究热情不言而喻，并取得了一定程度的成绩。其中，以口服和呼吸道给药最受重视。
3.1 口服给药 目前胰岛素口服给药主要集中在以下几个方面。
3.1.1 肠溶包衣及结肠给药 由于胃蛋白酶、胰酶的消化活性大多出现在低pH的胃肠道前段，因此，设计一种在低pH稳定、而在高pH的肠道中膨胀并释放药物的pH敏感材料包封使胰岛素不被降解，可实现胰岛素的“位点特异性口服给药”。pH敏感材料主要包括不同比例的丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物等。与小肠相比，结肠更易吸收蛋白质、多肽类药物。结肠面积大，药物停留时间长，可弥补结肠吸收差的缺点;吸收促进剂在结肠停留时间长，可有效促进蛋白质在大肠的吸收;人体回盲肠或以下部位的蛋白质水解酶含量低，可有效降低蛋白质的酶降解。因此，结肠给药越来越引起人们的关注。结肠给药的靶向材料主要以果胶钙和偶氮交联多聚物为代表。
3.1.2 借助微粒载体系统 微粒载体系统如纳米囊、微囊等是20世纪80年代兴起的一种新型的口服药物传递系统，可保护所包入的药物免受胃肠道酶的破坏并促进吸收。研究表明，10μm以下的微粒可在小肠吸收 ［6］ 。吸收途径有2条:即细胞间隙途径和Peyer小结途径。细胞间隙途径是通过空肠绒毛尖端的细胞脱落后形成的间隙吸收。Peyer小结是小肠中与免疫相关的特定组织区域，存在大量的微皱褶细胞（简称M细胞），M细胞的基底细胞膜常常不连续，并向顶部呈穹隆状突起，形成袋形囊腔，其内含有多个巨噬细胞及T、B淋巴细胞。M细胞具有粘附和转运大分子、颗粒及微生物的能力。该组织的特点是以非受体转运方式使淋巴因子和一些颗粒进入循环系统，是微粒的主要 吸收途径。微粒载体系统改进蛋白质口服的作用机制主要有3种:（1）保护蛋白质免受蛋白水解酶的降解;（2）微粒能以完整形式跨越小肠粘膜;（3）微粒能改变器官中蛋白质药物的分布，这一点对胰岛素尤为重要，因为胰岛素载体微粒能在肝中积累并被有效利用，以限制糖尿病患者肝脏葡萄糖的生成。微粒载药系统的优点有:药物有效作用时间大大延长，药物以零级模式或双指数模式平稳释放，能免除注射给药引起的血糖突然升高或降低等。目前主要的微粒载体系统有:（1）聚氰基丙烯酸酯胰岛素纳米粒 ［7］ ;（2）聚脲等含氮聚合物包裹的胰岛素纳米粒结肠靶向系统［8］ ;（3）聚酯、聚酸酐型胰岛素纳米粒 ［9，10］ ;（4）硬脂酸胰岛素纳米粒 ［11］ ;（5）与环糊精结合的胰岛素微粒 ［12］ ;（6）以胃肠道中广泛存在的转铁蛋白受体（TFR）为载体，对胰岛素进行转运 ［13］ 。
3.1.3 脂质体 脂质体能保护药物的生物活性，提高其稳定性，增强靶向性，延缓释药等作用，但是脂质体作为载体还存在不够稳定，易于聚集、融合等缺点。在提高载药脂质体稳定性方面，一个简单易行的方法是制备聚合膜脂质体，也就是将脂质体的每个类脂分子的外端通过共价键的形式连接起来形成表面的聚合膜，显著提高其稳定性。1999年Twanaga ［14］ 等报道了由聚乙二醇形成表面膜的聚合膜胰岛素脂质体的研究，结果表明，由于稳定性的提高，这种聚合膜胰岛素脂质体比普通的胰岛素脂质体具有更强的长效性，维持低血糖水平的时间相长1h以上。目前，美国Enˉdorex公司研制的口服胰岛素脂质体（Orasome），已进入临床试验阶段。
3.1.4 乳剂 目前胰岛素药物乳剂的研究主要是W/O/W型复乳和可以在消化道内自乳化的微乳。大量的研究表明 ［15］ ，复乳可以有效地控制药物扩散速度，对药物进行缓释和控释，另一方面对于蛋白多肽药物来说复乳可以将其很好地保护在内水相中，从而避免了胃肠道内消化酶地破坏。近年来，微乳作为蛋白类药物口服给药的载体也成为研究的热点。与传统乳剂相比，它不仅制备工艺简单，稳定性好，而且粒径小，有利于蛋白类药物的转运。微乳形成的关键是选择合适的水、油相、乳化剂和助乳化剂及其配比，而不需要很强的外力做功，这有利于在制备过程中保持药物的活性。
3.1.5 添加消化道酶抑制剂和吸收促进剂 研究表明通过加入促吸收剂和酶抑制剂提高胰岛素口服生物利用度可达50%以上，但它们副作用较大，不易单独使用且用量易少。常用的促吸收剂有胆盐和脂肪酸，常用的酶抑制剂为糖基甘胆酸钠、抑肽酶、杆菌肽、大豆胰酶抑制剂、Camostat mesilate及Bowman-Birk酶抑制剂等。
3.2 肺部给药 由于肺部及呼吸道有很大的表面积，丰富的血液供应和较低的蛋白酶活性，使得胰岛素肺部给药前景非常乐观。目前使用的肺内控释系统给药装置主要是粉末吸入器，胰岛素与载体均呈固态可以克服气雾剂及雾化剂所致稳定性较差的问题，并且工艺简单，造价较低。如果能解决长期用药所带来的对呼吸道及肺部的刺激及安全性问题，肺部给药将是多肽、蛋白质类药物非注射性给药的最有效途径。许多药物公司和研究机构近年来都致力于胰岛素肺部吸入的研究并取得了一定成果 ［16，17］ ，有些已进入了临床试验的后期或已经批准上市 ［18］ 。
3.3 鼻腔、口腔、眼部和直肠等粘膜给药 胰岛素粘膜给药可直接由粘膜部位的毛细血管吸收进入血循环，避免了胃肠道蛋白酶的破坏及肝脏的首过效应，但各种途径的胰岛素粘膜给药的吸收较慢，并且也受到各种酶的破坏。通常也需加吸收促进剂。HLB值在8～11范围内的非离子型表面活性剂对粘膜吸收有较好的促进作用，特别是甘胆酸及其盐类常被作为粘膜吸收促进剂和酶抑制剂，应用于胰岛素的鼻腔、眼部、口腔等用药。尽管胰岛素粘膜给药具有一定的优点，并且研究人员在前几年也做了大量的研究工作，但由于药物接触到的粘膜部位面积较小，吸收量少，用药次数多等因素，大大限制了胰岛素粘膜给药的应用，近年来，亦很少见到此类报道。
3.4 透皮吸收给药 胰岛素对皮肤的低渗透性，是限制透皮给药的最主要的因素，针对胰岛素这样的大分子药物近年来发展了一些物理的改变角质层结构的方法包括电致孔、超声波、离子电渗透疗法及激光照相波等。电致孔被认为是最有可能实现生物大分子透皮传输的方法之一。由于电致孔形成的临时的局部传输区域的直径可达几十微米，胰岛素完全可以通过局部传输区域。配合应用表面活性剂如磷脂或施加低压电场，通过离子导入提高传输速率，可使胰岛素的透皮渗透率显著增大 ［19］ 。超声波导入是目前研究比较多的一种降低角质层阻力的方法，利用低频超声波的空化作用可以干扰角质层结构。研究表明，低频率（20kHz）超声介导的透皮药物传递系统能够实现胰岛素的持续稳定的透皮吸收 ［20］ 。减少角质层阻力的