乙型肝炎合并糖尿病胰岛自身免疫抗体与C肽水平的关系

    【摘要】 目的 了解乙型肝炎合并糖尿病患者胰岛细胞自身免疫反应及其胰岛功能情况。方法 采用ELISA法测定45例乙型肝炎（慢性中度）合并糖尿病患者、30例健康者血清中的谷氨酸脱羧酶抗体（GADAb）、胰岛细胞抗体（ICA），检测血清空腹和餐后C肽。比较GADAb和/或ICA阳性组及阴性组患者血糖、糖化血红蛋白及C肽水平变化。结果 45例患者中GADAb的阳性率达13.3%（6例）;ICA阳性率26.7%（12例）。高于健康对照组。在年龄、病程、餐后C肽水平GADAb和/或ICA阳性组与阴性组有明显差异。结论 乙肝病毒感染与胰岛细胞自身免疫有关。乙型肝炎合并糖尿病患者之间在发病机制上存在差异，部分患者应尽早使用胰岛素替代治疗。

　　临床表明，随着肝脏疾病的慢性化进展，肝炎患者糖耐量异常的发生率逐渐增高。其发病机制尚不明了。谷氨酸脱羧酶抗体（GADAb）、胰岛细胞抗体（ICA）是针对胰岛细胞组分抗原的特异性自身抗体。近年来成为1型糖尿病诊断的重要免疫学指标。为此，我们检测乙型肝炎合并糖尿病患者血清中的GADAb、ICA及C肽，探讨自身免疫反应在乙型肝炎并发糖尿病的临床意义。

　　1 对象与方法

    1.1对象选2000年12月～2003年12月在我院住院的乙型肝炎（慢性中度）并糖尿病患者45例，男39例、女6例，年龄47.7±13.2岁，病程5.4±3.4年。病毒性肝炎按1995年（北京）全国肝炎防治会议制订的标准诊断及分型。糖尿病诊断按WHO（1998年）诊断标准。患者无酮症或酮症酸中毒。另选体检健康成人30例作为对照。

    1.2 方法 患者于住院后第2天早晨空腹抽血，采用ELISA法测定血清中GADAb、ICA，药盒为美国Biomerica公司提供的IsletesTm药盒。采用磁性分离酶联免疫法测定患者的空腹及餐后2h C肽，试剂盒由北京倍爱康生物技术有限公司提供。血糖测定采用葡萄氧化酶法，HbA1C采用微柱法。依结果将患者分为GADAb和/或ICA阳性组与阴性组进行分析比较。

　　1.3 统计学处理 计量资料以X±s表示，用t检验。率的比较采用X 2 检验。

　　2 结果

    2.1 乙型肝炎合并糖尿病患者GADAb、ICA检测阳性率明显高于正常对照组（P<0.05）;乙型肝炎合并糖尿病患者中GADAb阳性率13.3%，正常对照组GADAb阳性率3.3%（1/30例），其中GADAb、ICA两项均阳性2例，GADAb一项阳性4例。乙型肝炎合并糖尿病患者中ICA检测阳性率27.7%。正常对照组ICA阳性率3.3%（1/30例）。其中，GADAb、ICA两项均阳性2例，ICA一项阳性10例。

　　2.2 乙型肝炎合并糖尿病患者，GADAb和/或ICA阳性组在年龄、病程、餐后2h C肽水平明显小于阴性组，空腹C肽水平，空腹血糖、HbA1C两组比较在统计学差异无显著性。GADAb和/或ICA阳性组与阴性组比较见表1。表1 GADAb和/或ICA阳性组与阴性组比较（略）

　　3 讨论

　　GADAb、ICA是目前发现的引起胰腺细胞免疫反应的特异性抗体 ［1］  ，1型糖尿病患者检测呈阳性，是临床鉴别1、2型糖尿病有重要的指标。近年来成人隐匿性自身免疫糖尿病的研究受到关注 ［2］  ，是由于基因遗传、接触化学毒物、病毒感染和各种应激反应等因素引起的自身免疫损伤胰腺的β细胞所致，是一种慢性损伤性1型糖尿病。一般认为:此类患者起病似2型糖尿病，无酮症倾向，年龄轻，C肽水平偏低，GADAb或/和ICA阳性，早期口服降糖药物有效，但胰岛细胞功能衰竭迅速，最终出现酮症或酮症酸中毒，需使用胰岛素治疗。

　　一般认为:当肝功能受损，葡萄糖激酶、糖原合成酶活性降低，因而影响葡萄糖的磷酸化和糖原合成。另外，葡萄糖氧化限速酶和已糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶的活性降低，影响葡萄糖的利用和转化，导致血糖升高。肝脏是胰岛素发挥生理效应的重要靶器官，肝胞受损，肝细胞膜上胰岛素受体数目减少，受体与胰岛素的亲合力降低，使胰岛素的利用减少。肝内与胰岛素代谢相关的酶活性低下，尤其是慢性活动性肝炎和肝硬化的患者，多伴有门腔静脉分流，使肝脏对胰岛素的摄取、降解减少。周围组织对胰岛素产生抵抗性，导致高胰岛素血症形成，高血糖和其它损害因素的刺激使胰岛素功能失代偿，进而发展为糖尿病 ［3］。因此，在临床上类似于2型糖尿病。研究表明:手术获取血清乙型肝炎病毒标志物呈阳性病人的胰腺组织，以原位杂交、免疫组织化学和石蜡切片检测观察。结果OGTT异常者胰腺组织HBV-DNA阳性率明显高于对照组，HBV-    DNA主要位于胰腺和胰岛细胞核内。免疫组化检测胰腺 HbsAg阳性率为83.3%，主要分布在细胞浆。认为乙型肝炎病毒可直接侵害胰腺腺泡和胰岛细胞，是造成胰腺功能异常和糖尿病的可能原因 ［4］  。

　　本研究乙型肝炎并糖尿病患者中检出高比率的GADAb及ICA，为肝炎并发糖尿病有胰岛细胞自身免疫机制参与提供了直接证据。提示乙肝病毒感染与成人隐匿性自身免疫糖尿病有关。将患者分为GADAb和（或）ICA阳性组及阴性组进行比较，抗体阳性组患者年龄、病程、餐后2小时血清C肽水平明显低于抗体阴性组，空腹血清C肽水平、空腹血糖、HbA1C二组比较差异无显著性。推测两组患者在糖尿病发病机制上存在差异，阳性组以胰岛细胞损伤为主，而阴性组存在胰岛素抵抗及肝脏摄取葡萄糖和合成糖元的能力下降等因素。本研究中两组空腹血清C肽水平差异无显著性，可能与阳性组病程短、胰岛细胞功能未完全衰竭及样本量有关。因此，对不同的乙型肝炎并发糖尿病患者治疗方案应有区别，GADAb，ICA阳性组应予以胰岛素替代治疗，阴性组在肝功能异常波动、血糖控制不佳时予以胰岛素补充治疗。

　　参考文献

　　1 张国超，曾龙驿，陈燕铭，等.谷氨酸脱羧酶抗体和胰岛细胞抗体对1型糖尿病的诊断价值循证医学，2002，2（1）:19-20.

    2 周智广，李霞，成人隐匿性自身免疫糖尿病研究的新进展.中国医学科学院学报，2003，25（5）:630-633.

    3 张霞，沈鼎明.肝源性糖尿病研究进展.中华肝脏杂志，2002，10（6）:476-477.

　　4 陆立，时德仁，周燕，胰腺乙型肝炎病毒感染及其与糖尿病的关系.临床军医杂志，2001，29（2）:71-72.

　　作者单位:510630广州中山大学附属三院内分泌科