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The clinical characteristics and outcome of transitory intrahepatic cholestasis after orthotopic liver transplantation
Zhao Xin，Chen Dazhi，He Qiang，et al.
Chaoyang Hospital Affiliated to Capital Medical University，Peking100020.
【Abstract】 Objective To discover the occurrence，development，and outcome of transitory intrahepatic cholestasis（TIHC）after orthotopic liver transplantation（OLT）.To improve the management of the patients in early posttransplantation period.Methods Basing on the review of the analysis of early（within1month）postoperative hyˉperbilirubinemia in51patients who have undergone OLT，we name“transitory intrahepatic cholestasis（TIHC）”.We prove the clinical character of such cholestasis.Aforehand observing and diagnosing9cases of TIHC.Liver biopsies（LB），intervention and radio examination were not performed without adding the dose of immunosuppressor and great dosage of hormone.Results In the9cases，direct bilirubin（DBIL）and L-γ-glutamyl transferase（GGT）was eviˉdent from3d after surgery，with a peak on7～10d（average6.5±1.7d）and descended to normal on approximately20d.The peak of GGT and DBIL were9±4.79mg/dl and172±80.3IU/L.During the period of DBIL ascending，ALT kept descending after surgery.Within5～7d it fallen to normal.During such period，the symptoms of acute graft rejection such as inappetence，fever，impotence and both of CsA and FK506toxicosis such as hands shivering and myalgia were not appeared.Without pertinent therapy，all of the9patients recovered smoothly.Conclusion TIHC beˉcause of ischemia and reperfusion injury has its special clinical process，most patients of such cholestasis can recover naturally without special therapy.knowing and diagnosing such cholestasis can avoid inaccurate diagnosis of acute graft rejection，unecessary hormone therapy，and the ventrue of LB.It also can reduce unnecessary intervention and radio xˉamination.Keywordsliverransplantation cholestasis graft rejection
肝移植术后血胆红素升高往往预示将发生某种并发症。此时外科医师需对引起胆红素升高的原因及时做出判断，以便采取针对性的治疗措施。然而，由于肝移植的特殊性，导致术后胆红素升高的原因繁多，使鉴别诊断非常困难。在众多原因之中，缺血再灌注损伤所致的一过性肝内胆汁淤积最为常见。以往对这一现象缺乏认识，常误认为是排斥反应、药物性肝损害或肝外胆道梗阻。即使有经验移植中心的专职医师也常常感到不知所措，或不得不进行大量的实验室检查来协助诊断。造成时间和费用的浪费，甚至由于错误的治疗而酿成严重后果。为此，我们在前期回顾性临床研究 ［1］ 中发现并提出“一过性肝内胆汁淤积”这一概念，并总结归纳其临床特点，以期临床医师给予足够重视。本文基于先期研究结果，对近期实施的21例原位肝移植进行针对性临床观察，将其中符合一过性肝内胆汁淤积临床特征的9例及时诊断并给予相应处置，获得良好效果，现报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 9例患者中男7例，女2例，年龄31～56岁，平均41岁。均为乙肝后肝硬化晚期，其中2例合并原发性肝癌。术前肝功能Child B级5例、C级4例，供肝热缺血时间平均4.6min，冷保存时间平均6.8h。手术均为原位肝移植术（改良背驮式、无静脉转流）。无肝期平均40～125min（平均70min），术中输血量平均2280ml。术后平均住院日22天，全部来院随访1个月以上。
1.2 术后经过 直接胆红素（DBIL）和谷氨酰转肽酶（GGT）的变化分别见图1、图2。其规律是DBIL和GGT在术后第3天进行性升高，于第7～10天（平均6.5±1.7天）达高峰，之后逐渐下降，于第20天左右恢复正常。DBIL和GGT的峰值分别为9±4.79mg/dl和172±80.3IU/L。在DBIL进行性升高期间，每日胆汁引流量常少于100ml，同时谷丙转氨酶（ALT）由术后的高值进行性下降，在5～7天内降至正常范围，并持续在这一水平（图3）。此期间患者没有排斥反应经常出现的食欲不振、乏力、发热等临床表现，也没有环孢素A（CsA）或FK506中毒时常出现的手颤和肌痛。在未给予针对性治疗变更的情况下，9例病人均顺利恢复出院。图1 DBil变化曲线图2 GGT变化曲线图3 ALT变化曲线
2 讨论
肝移植术后肝内胆汁淤积是早期的普遍现象，在非选择性的病理活检中55%～90%都有不同程度的肝内胆汁淤积 ［2］。导致肝内胆汁淤积的原因是多方面的，包括:缺血再灌注损伤、排斥反应、病毒感染、脓毒血症、出血、胆道梗阻以及药物毒性等。其中缺血再灌注损伤引起的肝内胆汁淤积在发生时间、进展方式、转归以及病理形态学方面与以上其他因素引起的胆汁淤积有显著不同 国外有学者曾回顾62例肝移植患者的118个病理活检，提出“功能性胆汁淤积” ［3］ 。其临床特点是:GGT和总胆红素（TBIL）在肝移植术后20天内明显升高。血浆GGT水平于术后第2周末达峰值，之后逐渐下降。TBIL水平也有类似变化但峰值常在术后10天左右出现 ［4］ 。其中大多数病例没有明显的诱因，不需特殊免疫抑制剂治疗，高胆红素血症于术后6～8周可自行恢复。这种胆汁淤积症有明显的组织学特征，表现为肝细胞气球样变性，是相对良性的改变，与冷缺血导致的亚细胞器损伤有关 ［5，6］ 。
陈大志等 ［1］ 在回顾性分析肝移植术后早期高胆红素血症的临床经过之后，提出“一过性肝内胆汁淤积”的概念，并认为是由缺血再灌注引起的供肝泌胆系统损伤，其临床特征是:术后第2天或第3天起DBIL和GGT停止下降，随之同时进行性升高，每天升高的幅度通常是术前日值的20%～30%于1～2周达高峰，3～4周内逐渐恢复正常。此期间，间接胆红素（IBIL）维持较低水平，ALT、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）保持下降趋势并可降至正常水平;每日胆汁引流量少而色浓，T管造影可显示肝内胆管树呈垂柳样，分支纤细且少而稀疏，肝外胆管无狭窄或梗阻。病理形态学检查可见肝细胞气球样变形、肿胀、肝细胞聚集重叠、肝窦内皮细胞（SLC）损伤、肝细胞坏死、一些肝细胞内有淤胆、毛细胆管内可见胆栓形成而小叶间胆管空瘪，微血管脂肪变性等。有研究发现，毛细胆管和胆小管是胆汁排泄的最小管道，他们的收缩对胆汁的排泌有很重要的作用。位于汇管区周围的胆小管具有连续、有力且为单向的收缩运动，可有效地将胆汁推向汇管区较大胆管 ［7］ 。这些管道结构的存在和功能维持依赖于肝细胞骨架形态的完整 ［8］ 。由肌动蛋白组成的微丝与微管协同作用实现毛细胆管和胆小管的收缩，进而促进胆汁排泄。肌动蛋白聚合酶的作用依赖三磷酸腺苷（ATP）:缺血乏氧和ATP消耗会导致肌动蛋白聚合酶功能失常 ［9］ 。再灌注后，由于细胞膜钙通道异常和氧化产物增加损伤了细胞骨架而出现微丝功能障碍致使胆小管收缩受阻，进而扩张产生胆汁淤积 ［10］ 缺血和冷保存导致ATP消耗，使胆汁生成和胆小管收缩功能障碍;再灌注时淤血肠道内酸性代谢产物和有毒物质涌入肝脏，给予二次打击，致使肝细胞发生形态学
改变，细胞骨架塌陷或崩溃，造成毛细胆管、胆小管结构异常和功能障碍，最终引起肝内胆汁淤积。可见“一过性肝内胆汁淤积”是由于供肝热、冷缺血和再灌注损伤导致的肝脏泌胆系统功能异常，是可逆性的病理过程。国内外一些学者虽将其称为“功能性胆汁淤积”，但实际上肝穿活检并非没有改变，在组织学和超微形态学方面都有足够的证据表明此时的泌胆系统存在器质性病变，只不过病变通常为可逆性，预后较好而已。故我们认为将这一病理过程称为“一过性肝内胆汁淤积”更切合实际。本文的观察结果为此提供了临床依据，也验证了其临床特点、发生、发展及转归。
肝移植术后一过性肝内胆汁淤积是可逆性的病理过程。肝功能检查除直接胆红素和谷氨酰转肽酶进行性升高之外，其余指标的恢复并不受影响，凝血功能也可迅速恢复正常。临床医生如能根据其临床特点诊断这种胆汁淤积症，就能避免不必要的激素冲击治疗和过度免疫抑制;减少不必要的影像学检查及有创检查带来的风险和费用的增加。
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作者单位:100020首都医科大学附属北京朝阳医院暨北京市器官