点击显示 收起
1 病例资料
例1:女，36岁。1999年5月25日因全身乏力、关节痛于天津医科院血液病医院住院，确诊为急性淋巴细胞白血病（ALL—L2），骨髓象:原淋0.865，淋巴0.05。血象:原淋0.47，幼淋0.02，淋巴0.27，经VDLP方案1个疗程后CR，续以VDCP、HD—MTX、DOAME方案治疗，期间9次鞘内注MTX+DXM。同年10月做同胞异基因外周血干细胞移植。2000年1月出院，坚持服用环孢菌素A。2001年1月复查血型及VNTR均为供者型号，lgH，TCR重排（-），骨髓形态无异常。4月、9月复查均出现TCR重排（+），其他如1月检查。9月18日骨扫描第一腰椎、右7、8前肋、10侧肋见转移病灶，胸CT示双肺多发浸润性病变。综合考虑为ALL—异基因外周血干细胞移植后髓外复发，即予VFP方案化疗，骨转移灶行放疗。治疗初期即出现全身酸痛，口腔、咽喉黏膜溃疡、水肿、出血，不能进食，被迫停止放疗，继续化疗。10月8日出院，开始服用CGLE，几天后口腔溃疡好转，可以进食。此后又化疗3次，因全身状态差，自2002年2月起未再化疗，持续服用CGLE至今未间断。2002年6月19日天津血液病医院复查，骨髓仍CR，骨扫描与2001年9月25日比较右第7、8肋，10肋浓集程度减低。10月16日复查，病变范围未扩大，右7、8肋浓集区明显恢复。2003年9月11日复查右10肋、第一腰椎，浓集现消失，骨髓象仍CR，胸CT示左右下叶病变较前减少，右上叶病变较前增多，活动性结合待除外。目前患者全身状态良好。
例2:女，43岁。因乏力、腹泻2周于2000年10月18日求治于哈尔滨医科大学附属二院，确诊为急性非淋巴细胞白血病（ANLL-M2b），病毒性心肌炎，当时骨髓象:原粒0.20，早幼粒0.08，异常中性中幼粒0.41，该细胞大小不等，核浆发育紊乱，胞浆丰富，染粉红色，颗粒少，核仁偏于一侧，POX强阳性。血象:原粒0.24，早幼粒0.01，中幼粒0.18。染色体46XXt（8:21）。即予HAM方案化疗，1个疗程后CR。此后定期巩固治疗9个疗程，分别用HAM、DA、MAE、HA、HAD、EA、HA等方案。间断腰穿注MTX。每次化疗均有严重毒副反应，恶心、频繁呕吐、腹泻，有时心悸、胸闷、气短，心电图ST-T改变更明显。不能完成全疗程。2002年10月患者已维持化疗2年，拟停药观察，经天津医科院血液病医院检测微小残留病。2003年1月检查结果:骨髓象CR，骨髓活检符合CR形态改变，染色体46XX，骨髓染色体荧光原位杂交（FISH）信号阳性率3.2%（<2.7%），AML1/ETO融合基因阳性，建议继续维持化疗。2月开始用MA、MAE方案，化疗毒副反应很严重，心理压力很大。2003年7月3日复查，骨髓象原粒0.095，早幼粒0.13，中幼粒0.095，脑脊液中有幼稚粒细胞，诊断ANLL-M2b复发，并中枢神经白血病，经治医生建议化疗同时伍同CGLE，定期鞘内注MTX，用HAE、HA、IDA-A方案，每次化疗尽管药物剂量加大，尤其用了去甲氧柔红霉素，但均无明显毒副反应，心电图、肝功、血糖均正常，体力恢复也快，脑脊液多次化验均正常，10月15日骨髓CR，随访至2004年3月患者处仍处CR中，生活如正常人。
例3:男，18岁。1997年12月14日因发热、无力、贫血求治于哈尔滨医科大学附属二院，骨髓象:原粒0.005，早幼粒0.94，该细胞胞体较小，形态不规则，胞浆突起，有内外 浆，浆内含小颗粒，核仁较小，有折叠，扭曲，POX阳性。血象:原粒0.02，早幼粒0.06，确诊为ANLL-M3a。遂去哈尔滨医科大学附属一院住院，用亚砷酸治疗，1个疗程后患者仍很衰弱，白细胞2.0×109/L，1998年1月27日开始服CGLE，体力逐渐恢复，2月6日骨髓象CR，原粒0，早幼粒0，中幼粒14.5，晚幼粒15.5，巨核细胞15枚，血小板成簇;此后定期用亚砷酸巩固维持治疗，长年坚持服CGLE。期间多次骨髓等复查（最后一次为2003年9月）均无复发，至今已持续CR6年4个月，现患者儿身高1.83米。
例4:男，55岁。2002年11月15日因高热、胸痛、贫血求治哈尔滨医科大学附属一院。确诊为ANLL—M2a，当时骨髓象:原粒0.53，早幼粒0.025，中幼粒0.03，POX阳性。血象:原粒0.33。即住院化疗（DA方案），有严重毒副反应，恶心、呕吐、厌食、便秘、全身乏力、头痛等，22天后本人要求出院。3天后又高热，再次入院行第2疗程化疗，毒副反应严重。2003年1月2日开始服CGLE，3天后化疗引起的毒副反应消失，体力恢复。1月7日骨髓象:原粒0，早幼粒0.005，中幼粒0.06，晚幼粒0.055，杆状核0.19，分叶核0.25，患者进入CR。此后持续服用CGLE，同时8次巩固维持化疗（其中一次为强化治疗）药物有三尖杉酯碱、柔红霉素、米托恩醌、威猛、阿糖胞苷等，均无明显毒副反应。CR后1年多曾经8次骨髓等复查，均未复发，2004年4月12日骨髓象仍CR，现患者全身状态良好。
2 讨论
双灵固本散（CGLE）是灵芝（赤芝，Ganodarma Lucidum）子实体萃取物和经过超声震壁处理的孢子粉配伍而成，含有灵芝多糖、糖肽类、三萜类、生物碱（甲、乙）、有机锗、腺苷、氨基酸及多种微量元素等。无毒，无副作用。具有抗肿瘤，提高免疫功能，增强化疗疗效，减轻化疗毒副反应等作用。常用剂量为每日2次，每次2g，空腹服用，病情严重者可增服2g。
2.1 CGLE可以抑杀白血病细胞，提高化疗疗效 本文例1、2均为复发病例，经过多种化疗方案治疗，例1在做了异基因外周血干细胞移植后髓外复发，例2并发了中枢神经白血病。但在化疗伍用CGLE后均在短期内再次取得CR，这与CGLE有直接关系。病例1，自2002年初以后未再化疗，只用CGLE而使髓外复发病灶逐渐减少，残留病灶有明显好转，说明应用CGLE的治疗作用。CGLE可以破坏端粒酶、拓扑异构酶I、II（TopoI、II），增加已耐药的白血病细胞对化疗药物的敏感性，以及增加免疫功能。
2.1.1 端粒是位于真核细胞染色体末端的富含G的特殊结构，是由DNA组分和多蛋白组分构成，是线性DNA3端的帽状结构，对染色体起稳定作用 ［3］ 。端粒长短稳定性决定了细胞寿命与细胞衰老和癌变密切相关，细胞分裂增殖中消耗端粒，分裂若干次后，端粒缩短至一个阈限水平时，细胞不再继续分裂，迅速死亡。端粒酶是一种特殊的DNA聚合酶，由核糖酸和蛋白质复合而成，可以利用自身一段RNA作为模板，合成端粒DNA至染色体末端，稳定端粒长度，补偿端粒的缩短，延长端粒就延长了肿瘤细胞的寿命 ［4］ 。AL时端粒酶表达增强是一极为普遍的现象，端粒酶活化与白血病细胞的永生化有极密切的联系，并与白血病病情和异常染色体核型密切相关。抑制端粒酶活性必将抑制白血病细胞的无限制增长。70%初治AL骨髓端粒酶阳性或强阳性，CR后端粒酶活性水平下降。端粒酶有希望能为监测微小残留病的新的生物学标记 ［4］ 。李乃农等报道有68.6%（59/80）AL和80%（12/15）慢性粒细胞白血病急性变患者表达高端粒酶活性，ALL显著高于ANLL，慢性粒细胞白血病慢性期无1例高表达端粒酶活性。李乃农指出端粒酶可能是一潜在的治疗白血病的新靶点 ［5］ 。
陈金生证实灵芝提取物中三萜类化合物渗透到癌细胞中与端粒酶共价结合，使酶分拉长改变破坏端粒酶的活性。CGLE在对癌细胞做体外培养实验中发现破坏癌细胞端粒酶活性有效率达93%。测定破坏后癌细胞的端粒酶活性明显降低，其抑制率为83.6% ［6］ 。
2.1.2 蒋超 ［7］ 指出 CGLE对拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ（TopoⅠ、Ⅱ）的抑制是抑制肿瘤细胞生长的作用机制之一，CGLE能同时抑制DNA TOPOⅠ、Ⅱ的活性，促进DNA的解旋、断裂。随着浓度的提高，这种作用愈趋明显，且呈较好的量效关系，还能干扰基因的转录，从而影响癌基因的表达。该研究还发现CGLE能直接打断质粒和大分子DNA，影响肿瘤细胞生长，其作用与阿霉素、柔红霉素相似，有直接细胞毒作用。灵芝精粉和孢子粉混合物（Lucid ganoderma and Lucid ganoderma spore MLGLGS）在5mg/ml时对小鼠白血病细胞p388和10种人肿瘤细胞株都有一定的抑制生长作用，对白血病细胞要强于实体瘤细胞 ［8］ 。
2.1.3 CGLE可以增强机体免疫功能 Wang等（1997）证实在健康人外周血单核-巨噬细胞或T淋巴细胞的培养中加入灵芝子实体多糖（PS—G）可明显促进巨噬细胞生成IL-1β、TNF和IL-6以及T细胞生成的IFN ［9］ 。林志彬指出灵芝多糖（GL-B）可显著促进小鼠腹腔巨噬细胞TNFamRNA表达和脾细胞IFNrmRNA表达 ［9］ 。
2.2 CGLE对化疗的减毒作用 CGLE可以明显减轻化疗引起的毒副作用，CGLE可以有效的保护正常组织器官，陈金生等列举CGLE对化疗引起的心、肺、肝、骨髓等的毒性反应有明显的保护治疗作用 ［10］ 。进一步临床研究了32例肺癌、50例肝癌、39例大肠癌和50例乳腺癌在化疗同时伍 用CGLE有明显增效减毒作用，具备化疗保护剂的作用。本文例2，同时患有病毒性心肌炎，心电图有ST-T改变，每次化疗均有剧吐，腹泻，心电图ST-T改变更为明显，在服用CGLE后再行化疗，特别是加大剂量应用去甲氧柔红霉素时也无明显毒副反应，获得了复治后的第2次CR，多次脑脊液检查均正常，生活质量明显提高，例1、3、4均有相似的疗效。何时服用CGLE能取得最好的效果，据我们的经验应在化疗开始前1周即服用，化疗中连续服用;化疗间歇期服用可以抑杀白血病细胞，加速机体康复，免疫功能得以恢复，促进完全缓解。
综上所述，CGLE在AL的治疗中与化疗伍用可以显著增加化疗疗效、明显减轻化疗毒副反应，体现了中药在抗肿瘤治疗中具有增效、减毒、抑杀肿瘤细胞及提高免疫力的效应，可以作为中西医结合治疗恶性肿瘤方案的重要组成之一。
参考文献
1 陈金生.双灵固本散对化疗的增效减毒作用的临床观察.中华医药杂志，2004，4（2）:113-115.
2 焦凤歧.化疗并用灵芝治疗白血病的疗效观察.白血病·淋巴瘤，2002，11（4）:254-255.
3 Grerder C W.Telemere length regulation.Annu Rev Biochem，1996，65:337-365.
4 郭小芳.急性白血病端粒酶活性检测及其临床意义.白血病·淋巴瘤，2001，10（5）:277-281.
5 李乃农.白血病细胞端粒酶活性的研究.白血病·淋巴瘤，2002，11（5）:279-281.
6 王学仁.抗癌绿谷，上海:上海人民出版社，1999，162-166.
7 蒋超.灵芝提取物对DNA拓扑异构酶的抑制作用及诱导K562细胞凋亡.癌症，1999，18（6）:661-664.
8 丁健.灵芝精粉和孢子粉混合物抑肿瘤细胞生长的实验研究.癌症，2002，21（12）:1341-1344.
9 林志彬.灵芝的现代研究，第2版.北京:北京医科大学出版社，2001，229-230.
10 陈金生.双灵固本散抗肿瘤研究与临床应用.中华医药杂志，2003，3（8）:689-693.
作者单位:1 201203上海绿谷生物医药研究所
2 150086哈尔滨医科大学附属二院血液病研究所