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近年来，急性白血病（AL）的完全缓解率有明显提高，持续完全缓解，长期生存的病例在增多，临床治愈患者也不在少数。但从总体上看AL的治疗效果尚不够满意。在治疗手段上，联合化疗仍是治疗AL的主要方法之一，但是，强烈化疗可引起严重的毒副反应，这些反映有时可影响化疗继续进行，甚至引起严重的感染、出血，危及生命。如何进一步提高疗效，预防、制止、减轻毒副反应的发生，已成为医患共同关心的课题。
双灵固本散（China Ganoderma Lucidum Essence，CGLE）对化疗药物有明显的增效减毒作用［1,2］。笔者对4例AL患者在化疗时伍用CGLE取得了短期内获得完全缓解（CR），化疗期无明显毒副反应的效果。报道如下。
1 病例资料
例1，女，36岁。1999年5月25日因全身乏力，关节痛，于天津医科院血液病医院住院，确诊为急性淋巴细胞白血病（ALL-L2）。骨髓象：原淋0.865，淋巴0.05，血象原淋0.47，幼淋0.02，淋巴0.27，经VDLP方案1疗程后CR，续以VDCP、HD—MTX、DOAME方案治疗，期间9次鞘内注MTX+DXM。同年10月做同胞异基因外周血干细胞移植。2000年1月出院，坚持服用环孢菌素A。2001年1月复查血型及VNTR均为供者型号，lgH，TCR重排（-），骨髓形态无异常。4月、9月复查均出现TCR重排（+），其他如1月检查。9月18日骨扫描第一腰椎、右7、8前肋，10侧肋见转移病灶，胸CT示双肺多发浸润性病变。综合考虑为ALL—异基因外周血干细胞移植后髓外复发，即予VFP方案化疗，骨转移灶行放疗。治疗初期即出现全身酸痛、口腔、咽喉黏膜溃疡，水肿，出血，不能进食，被迫停止放疗（只完成2次），继续化疗。10月8日出院回大庆，开始服用CGLE，几天后口腔溃疡好转，可以进食。此后又化疗3次，因全身状态差，自2002年2月起未再化疗，但服用CGLE至今未间断。2002年6月19日天津血液病医院复查，骨髓仍CR，骨扫描与2001年9月25日比较右第7、8肋，10肋浓集程度减低，但双侧顶骨出现浓集区。10月16日复查，病变范围未扩大，右7、8肋浓集区明显恢复。2003年9月11日复查右10肋，第一腰椎，浓集象消失，双顶骨浓集范围缩小，程度减轻。骨髓象仍CR。胸CT示左右下叶病变较前减少，右上叶病变较前增多，活动性结合待除外。目前患者全身状态良好。
例2，女，43岁。因乏力，腹泻2周于2000年10月18日求治于哈尔滨医科大学附属二院，确诊为急性非淋巴细胞白血病（ANLL-M2b），病毒性心肌炎。当时骨髓象原粒0.20，早幼粒0.08，异常中性中幼粒0.41，该细胞大小不等，核浆发育紊乱，胞浆丰富，染粉红色，颗粒少，核仁偏于一侧，POX强阳性。血象：原粒0.24，早幼粒0.01，中幼粒0.18。染色体46XXt（8：21）。即予HAM方案化疗，1个疗程后CR。此后定期巩固维持治疗9个疗程，分别用HAM、DA、MAE、HA、HAD、EA、HA等方案。间断腰穿注MTX。每次化疗均有严重毒副反应，恶心、频繁呕吐、腹泻、有时心悸、胸闷、气短，出现几次“濒死”的感觉，心电ST-T改变更明显，转氨酶持续升高，血糖增高。多次不能完成全疗程。2002年10月患者已维持化疗2年，拟停药观察。经治医生建议去天津医科院血液病医院检测微小残留病。2003年1月检查结果：骨髓象CR，骨髓活检符合CR形态改变，染色体46XX，骨髓染色体荧光原位杂交（FISH）信号阳性率3.2%（＜2.7%），AML1/ETO融合基因阳性。建议继续维持化疗。2月开始用MA，MAE方案，化疗毒副反应仍很严重，心理压力很大。2003年7月3日复查，骨髓象：原粒0.095，早幼粒0.13，中幼粒0.095，脑脊液中有幼稚粒细胞。诊断ANLL-M2b复发，并中枢神经白血病。经治医生建议化疗同时伍同CGLE，定期鞘内注MTX，用HAE、HA、IDA-A方案，每次化疗尽管药物剂量加大，尤其用了去甲氧柔红霉素，但均无明显毒副反应，心电、肝功、血糖均正常，体力恢复也快，脑脊液多次化验均正常，10月15日骨髓CR，随访至2004年3月患者处仍处CR中，生活如正常人。
例3，男，18岁。1997年12月14日因发热，无力，贫血求治于哈尔滨医科大学附属二院，骨髓象：原粒0.005、早幼粒0.94，该细胞胞体较小，形态不规则，胞浆突起，有内外浆，浆内含小颗粒，核仁较小，有折叠，扭曲，POX阳性。血象：原粒0.02，早幼粒0.06，确诊为ANLL-M3a。遂去哈尔滨医科大学附属一院住院，用亚砷酸治疗，1疗程后患者仍很衰弱，白细胞2.0×109/L，1998年1月27日开始服CGLE，体力逐渐恢复，2月6日骨髓象CR，原粒0，早幼粒0，中幼粒14.5，晚幼粒15.5，巨核细胞15枚，血小板成簇。此后定期用亚砷酸巩固维持治疗，长年坚持服CGLE。期间多次骨髓等复查（最后一次为2003年9月）均无复发，至今已持续CR 6年4个月，现患者儿身高1.83米，即将成为高中学生。
例4，男，55岁。2002年11月15日因高热、胸痛贫血求治哈尔滨医科大学附属一院确诊为ANLL-M2a，当时骨髓象原粒0.53，早幼粒0.025，中幼粒0.03，POX阳性。血象：原粒0.33，即住院化疗（DA方案），有严重毒副反应、恶心、呕吐、厌食、便秘、全身乏力、头痛等，22天后本人要求出院。3天后又高热，再次入院行第2疗程化疗。副反应仍很严重。2003年1月2日开始服CGLE，3天后化疗引起的毒副反应消失，体力恢复。1月7日骨髓象：原粒0，早幼粒0.005，中幼粒0.06，晚幼粒0.055，杆状核0.19，分叶核0.25，患者CR。此后持续服用CGLE，同时8次巩固维持化疗（其中一次为强化治疗）药物有三尖杉酯碱、柔红霉素、米托恩醌、威猛、阿糖胞苷等。均无明显毒副反应，CR后1年多曾经8次骨髓等复查，均未复发，2004年4月12日骨髓象仍CR，现患者全身状态良好。
2 讨论
双灵固本散（CGLE）由灵芝（赤芝，Ganodarma Lucidum）子实体提取的灵芝精粉和经过超声震壁处理过的灵芝孢子粉配伍而成，含有灵芝多糖、多肽、三萜类、有机锗、腺苷、氨基酸及多种微量元素等。无毒，无副作用。具有抗肿瘤，提高免疫功能，增强化疗疗效，减轻化疗毒副反应等作用。CGLE由西安绿谷制药有限公司生产，为棕褐色粉末，口服常用剂量为每日2次，每次2g（1袋），饭前1h空腹，50ml温开水冲服，病情严重者可增至每日6～8g，分次冲服。
2．1 CGLE可以抑杀白血病细胞，提高化疗疗效 本文例1、2，均为复发病例，经过多种化疗方案治疗，例1在做了异基因外周血干细胞移植后髓外复发，例2并发了中枢神经白血病。但在化疗伍用CGLE后均在短期内再次取得CR，这与CGLE有直接关系。特别是例1，自2002年初以后未再化疗，只用CGLE而使髓外复发病灶逐渐减少，残留病灶有明显好转，说明仅用CGLE就有治疗作用。CGLE可以破坏端粒酶、拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ（TopoⅠ、Ⅱ），增加已耐药的白血病细胞对化疗药物的敏感性，以及增加免疫功能。
2．1．1 端粒是位于真核细胞染色体末端的富含G的特殊结构，是由DNA组分和多蛋白组分构成，是线性DNA3端的帽状结构，对染色体起稳定作用［3］。端粒长短稳定性决定了细胞寿命与细胞衰老和癌变密切相关，细胞分裂增殖中消耗端粒，分裂若干次后，端粒缩短至一个阈限水平时，细胞不再继续分裂，迅速死亡。端粒酶是一种特殊的DNA聚合酶，由核糖酸和蛋白质复合而成，可以利用自身一段RNA作为模板，合成端粒DNA至染色体末端，稳定端粒长度，补偿端粒的缩短，延长端粒就延长了肿瘤细胞的寿命［4］。
AL时端粒酶表达增强是一极为普遍的现象，端粒酶活化与白血病细胞的永生化有极密切的联系，并与白血病病情和异常染色体核型密切相关。抑制端粒酶活性必将抑制白血病细胞的无限制增长。70%初治AL骨髓端粒酶阳性或强阳性，CR后端粒酶活性水平下降。端粒酶有希望能为监测微小残留病的新的生物学标记［4］。李乃农等报道有68.6%（59/80）AL和80%（12/15）慢性粒细胞白血病急性变患者表达高端粒酶活性，ALL显著高于ANLL，慢性粒细胞白血病慢性期无1例表达高端粒酶活性。李氏还指出端粒酶可能是一潜在的治疗白血病的新靶点［5］。
陈金生证实灵芝提取物中的多糖体和三萜类混合物渗透到癌细胞中与端粒酶共价结合,使酶分子拉长改变破坏端粒酶的活性。高浓度的灵芝提取物在对癌细胞做体外培养实验中发现破坏癌细胞端粒酶活性有效率达100%。测定破坏后癌细胞的端粒酶活性明显降低,其抑制率为83.6%［6］。
2.1.2 蒋超等指出CGLE对拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ(TopoⅠ、Ⅱ)的抑制是抑制肿瘤细胞生长的作用机制之一,CGLE能同时抑制DNA TOPOⅠ、Ⅱ的活性,促进DNA 的解旋、断裂，随着浓度的提高，这种作用愈趋明显，且呈较好的量效关系。还能干扰基因的转录，从而影响癌基因的表达。该研究还发现CGLE能直接打断质粒和大分子DNA，影响肿瘤细胞生长，其作用与阿霉素、柔红霉素相似，有直接细胞毒作用［7］。灵芝精粉和孢子粉混合物（Lucid ganoderma and Lucid ganoderma spore,MLGLGS）在5mg/ml时对小鼠白血病细胞p388和10种人肿瘤细胞株都有一定的抑制生长作用，对白血病细胞要强于实体瘤细胞［8］。
2.1.3 CGLE可以增强机体免疫功能。Wang等（1997）证实在健康人外周血单核-巨噬细胞或Ｔ淋巴细胞的培养中加入灵芝子实体多糖（PS-G）可明显促进巨噬细胞生成IL-1β、TNF和IL-6以及Ｔ细胞生成的IFN［9］。张群豪和林志彬指出灵芝多糖（GL-B）可显著促进小鼠腹腔巨噬细胞TNFamRNA表达和脾细胞IFNrmRNA表达［9］。
2.1.4 CGLE能使耐药的肿瘤细胞增加药物敏感性，能激活Caspase酶，还能上调抑癌基因P53的表达。
美国匹兹堡大学对CGLE进行了一系列研究，实验证明CGLE可以破坏耐药肿瘤细胞的P蛋白，已经对VP-16和γ射线耐药的肿瘤细胞，在培养液中加入CGLE后，发现肿瘤细胞对VP-16和γ射线敏感性提高。还证明CGLE能激活Caspase酶，该酶又激活CAD(Caspase酶激活的DNA分解酶)，使DNA断裂，促使白血病细胞凋亡。2003年7月该大学发表论文指出，CGLE能明显抑制非小细胞肺癌和乳腺癌，其机制与上调抑癌基因P53的表达及细胞信号传导P38MAPK有关。
2.2 CGLE可以迅速恢复和明显减轻化疗引起的毒副作用，CGLE可以选择性的保护正常组织器官，使化疗药物不产生毒副反应。任武生等列举CGLE对化疗引起的心、肺、肝、骨髓等的毒性反应有明显的保护治疗作用。并进一步临床研究了32例肺癌、50例肝癌、39例大肠癌和50例乳腺癌在化疗同时伍用CGLE有明显增效减毒作用，具备化疗保护剂的作用。
本文例2，同时患有病毒性心肌炎，心电有ST-T改变，每一次化疗均有恶心、剧吐，腹泻，心电ST-T改变更为明显，转氨酶持续升高，血糖升高等，但在服用CGLE后再行化疗，特别是加大剂量及用去甲氧柔红霉素时也无毒副反应，取得了复发后第二次CR，多次脑脊液检查均正常，生活质量明显提高，例1、3、4均有相似的疗效。何时服用CGLE能取得最好的效果，据我们经验应在化疗开始前1周左右即服用。化疗中继续服用。化疗间歇期服用可以抑杀白血病细胞，加速机体康复，免疫功能得以恢复，促进完全缓解。
综上所述，CGLE在AL的治疗中与化疗伍用可以起到显著增加化疗疗效、明显减轻化疗毒副反应的作用，体现了中药在抗肿瘤治疗中具有增敏、增效、减毒、杀肿瘤细胞的效应。根据CGLE抑杀白血病细胞的机制，CGLE同样可用于治疗其他恶性肿瘤，可以作为中西医结合综合治疗恶性肿瘤方案的重要组成之一。
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8 陈陵际，韩家娴，丁健，等.灵芝精粉和孢子粉混合物抑肿瘤细胞生长的实验研究.癌症，2002，21（12）：1341-1344.
9 林志彬.灵芝的现代研究，第2版.北京：北京医科大学出版社，2001，229-230.
(编辑：黄 杰)
作者单位： 150001 黑龙江哈尔滨，哈尔滨穆斯林医院