埃索美拉唑与手性药物的研究与应用前景

　　埃索美拉唑，即esomeprazole，商品名Nexiumò（中文译为“耐信”），是由瑞典AstraZeneca（阿斯特拉）公司分离合成的全球第一个异构体质子泵抑制剂（I-PPI）。由于其疗效显著且用药量低，自2000年问世以来，已创下了全球销售额突破10亿美元的惊人记录。面对如此骄人的成绩，人们不禁要问:是什么使得es-omeprazole有如此神奇的魔力，一枝独秀地傲然于世界医药市场?究其出身，esomeprazole是从meprazole（OPZ）而来。Omeprazole，即奥美拉唑，化学结构为5-甲氧基-2-［［（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）甲基］亚砜］-1H-苯骈咪唑，是一类新型的抗消化性溃疡药和质子泵抑制剂，也是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI），目前已在65个国家获准用于治疗各种与胃酸有关的疾病。由于OPZ抑酸作用强，治愈率高、治愈时间短，可以消除难治性溃疡危象，而且安全可靠，已成为胃及十二指肠溃疡及反流性食管炎的重要药物，不仅成为世界最畅销的药品之一，创造了数十亿美元的年销售记录，同时也极大地推动了胃及十二指肠溃疡病治疗及相关领域的发展。可是，OPZ分子中具有一个不对称的手性硫原子，存在两个光学异构体，（S）-构型和（R）-构型异构体，两种构型均具有药理活性，在代谢上表现为立体选择性（见图1）。原来，esomeprazole（埃索美拉唑）是Omeprazole（奥美拉唑）的单一异构体，即（S）-异构体。但由于其具有代谢优

    图1 奥美拉唑含有S-异构体和R-异构体，前者为埃索美拉唑势，从而较奥美拉唑拥有更高的生物利用度和更为一致的药代动力学，因此到达质子泵的药物增加，治疗胃食管反流病（GERD），抑酸优于其它所有PPI。它也是目前唯一的I-PPI。透过这一不寻常的现象，人们窥到了另一个充满无限商机的领域———那就是手性药物。以下，就手性药物的前景和手性技术的广泛应用等做一探讨。

    1 手性与手性药物

    手性（Chirality）是三维物体的基本属性，是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的，这些大分子在体内往往具有重要的生理功能。手性药物（chiral drug）是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。临床应用的手性药物，除天然和半合成药物外，人工合成的含手性的药物仍以外消旋体供药为主，约占全部合成手性药物的87%以上。而近20年以来随着药学研究工作的深入，已表明药物对映体的立体选择性（stereoselectivity）的不同，使其与各受体的亲和力不同而导致药理作用的极大差异。人们将手性药物中活性高的对映体称为优对映体（Eutomer）;而活性低的或无活性的对映体称为劣对映体（Distomer）。在许多情况下，劣对映体不仅没有药效，而且还会部分抵消优对映体的药效，有时甚至还会产生严重的毒副反应，表现出药效差异的复杂性，也决定了单一对映体的治疗指数与其消旋体有着相当的差异，如熟知的DL-（+-）合霉素的疗效仅为D（-）氯霉素的一半;普萘洛尔（propranolol）L-异构体的药物活性比D-异构体大100倍;D-天门冬素是甜味，而L-则是苦味:（-）美沙酮是强止痛剂，而（+）无效。而且毒性也存在差别，如沙立度胺（thalidomide）的两个对映体对小鼠的镇静作用相近，但只有S（-）异构体及其代谢物才有胚胎毒及致畸作用;氯胺酮为一有特点的广泛应用的麻醉和镇痛药，但存在产生幻觉等副作用，研究发现，S（+）体作用比R（-）体强3～4倍，而毒副作用明显与后者有关。美国食品和药物管理局规定，对具有手性中心的药物都必须测定每一个对映体的活性强度、质量和纯度，如果各对映体的药动学不相同，则要求分别测定各自的剂量线性关系、代谢物和药物相互作用的影响，要求必须证明各个对映体有无严重的不良反应，以预防某一异构体对人体产生有害反应。

    2 手性药物的开发与手性技术的应用

    手性药物疗效的极大差异促进了手性药物的研究开发以及分离分析的发展。目前普遍使用的2000多种合成药物中有600余种为手性药物，而有活性的单一对映体药物不足100种，其余的500余种都是左右旋混在一起的消旋体药物。为适应市场的要求，各大医药公司对手性药物的研发倾注了很大的力量。以外消旋异构体出售的药物也尽可能转化为单一异构体药物出售。在刚刚结束的20世纪最后10余年内，毒副作用小、生物利用度高的手性药物临床用量日益上升，市场份额逐年扩大。尤其是1999年，国际手性药物跨越了一个新的里程碑，销售额比1998年的998亿美元增长了15.18%，首次突破1000亿美元，达到1150亿美元，约占当年全球医药市场总收入（3600亿美元）的1/3。预计今后的两三年，手性药物市场仍将以年平均8%的增幅扩充，2004年经营额可能超过1570亿美元。另据阿斯利康制药公司的瑞典科学家林勃格教授介绍，在国际制药界，手性技术已被广泛应用到消化系统疾病、心血管病、癌症药物的开发上，手性药物的销售额已占 全球药物销售额的40%以上，并呈逐年上升趋势。其次，与创制新药相比，开发手性药物风险小、周期短、耗资少、成果大。开发手性药物不仅具有重大的科学价值，同时也蕴藏着巨大的经济效益。利用“手性”技术，人们可以有效地将药物中不起作用或有毒副作用的成分剔除，生产出具有单一定向结构的纯手性药物，从而让药物成分更纯，在治疗疾病时疗效更快、疗程更短。因此，手性药物的研究目前已成为国际新药研究的新方之一，各国政府和各大医药公司纷纷投入巨资，在手性药物制剂、手性原材料和手性中间体等领域进行研究开发，抢占世界手性制药市场。此外，随着手性技术的不断改进，尤其是液相色谱法的迅速广泛应用，积极地推动了手性药物对映体的分离分析和测定。单一对映体手性药物已在治疗心血管病、肿瘤、神经系统疾病及消化系统疾病等方面得到广泛应用，包括心血管系统药、抗肿瘤药、神经系统药、消化系统药、抗感染药、呼吸系统药、抗寄生虫药、皮肤及五官用药以及激素、维生素、营养类药等10多种类型。专家分析，在手性药物化学品中，市场最需要、有可能会较快研发出来的药物包括红细胞生成素生血剂、干扰素和单克隆抗体、抗癌药、长效抗组胺药、神经氨酸酶抑制抗病毒药物、非苯异丙胺厌食剂、恶唑烷酮抗生素、D-苯丙氨酸和噻唑烷二酮抗糖尿病制剂等。由此及彼，手性技术不仅适用于药品及其中间体原料生产，而且农业化学品、防霉剂、食品添加剂等非药物应用也将为手性化学品提供各种各样的增长前景。据报道，美国NeutraSweet公司利用左旋天冬氨酸与左旋苯丙氨酸两种手性中间体为原料，合成出一种新型高甜味剂，其甜度比目前畅销国际市场的甜味剂天冬甜肽还要高40倍，为蔗糖的8000倍，食品或饮料中只要添加一点点这种新型甜味剂，即可产生纯正的甜味且食后不会使人发胖。类似这样的产品一旦投放市场，其前景难以估量。难怪有专家说，手性产品将彻底改变医药业、农业化学品、化工与食品添加剂市场的面貌，其发展前景无限广阔。我国手性药物工业虽有一定基础，但在这方面投入不够，总体水平不高。对化学合成和生物合成的研究并不多，目前还没有一个真正属于自己创新的手性药物进入临床和生产阶段。中科院上海有机研究所林国强院士指出，21世纪将是手性药物大发展的世纪，我国的手性药物工业虽有一定基础，但缺少创新和基础性研究，与世界手性制药工业的发展有较大差距，亟待加强手性技术的研究与开发，跟踪国际最新进展，加强基础研究，以开创我国手性制药工业的新局面。

    参考文献

    1 华维一.药物手性、药理作用与新药开发.现代应用药学，1993，10（3）:4-10.

    2 姚光弼.质子泵抑制剂的新成员———埃索美拉唑.中华消化杂志，2002，22（4）:233-235.

    3 杨丽.埃索美拉唑的药动学.中国新药杂志，2004，5（5）:398-399.

    4 刘荣.手性药物市场前景广阔.中国医药报，2003，11，27.

    作者单位:652700云南省通海县人民医院药剂科