耐多药结核病的治疗进展

   【摘要】  近10多年来全球结核病呈持续上升趋势，结核菌耐药或耐多药的增加是主要原因之一。耐多药结核病（multidrug resistance tuberculosis，MDR-TB）是由于不合理化疗造成的，严重危害人类健康。所以它的预防和治疗越来越受到人们的重视。抗结核新药也在不断研究和开发出来应用于临床。
     
    
　　耐多药结核病（MDR-TB）的定义分为2种 ［1］ :广义:指由对两种及以上抗结核药物耐药的结核杆菌所致的结核病。狭义:指由异烟肼和利福平和（或）其他抗结核药物耐药的结核杆菌所致的结核病。
   
　　我国结核病疫情非常严重，为全球结核病高负担国家之一。世界各国对结核病都存在不合理的化疗，使MDR-TB成为全球性问题，近年来发达国家MDR-TB也在不断增加 ［2］ 。对于MDR-TB如何早期发现、快速诊断、有效预防、合理治疗和提高治愈率，是临床医生面临的严峻挑战，开发新的抗结核病药可能关系到耐多药结核病的治疗效果。
    
　　1 结核菌耐药的产生机制
    
　　自20世纪90年代初以后，对结核分支杆菌耐药机制的研究已深入到分子水平。研究指出 ［3］ 结核分支杆菌基因上至少有8个来自人的基因，而这些基因编码的蛋白质协助结核杆菌逃避宿主防御系统。链霉素耐药是由于核糖体亚基突变，主要突变部位是编码核糖体蛋白S12的rpsL基因。尼克酰胺酶基因（pncA基因）的突变涉及结核分支杆菌对吡嗪酰胺的耐药性;喹诺酮类药物的耐药性与螺旋酶A亚单位基因（gyrA）突变有关;embB基因编码阿拉伯糖的转移酶是乙胺丁醇的推测靶位，其变位与乙胺丁醇的高耐药性有关 ［4］ 。结核分支杆菌的rpoB基因突变是引起利福平耐药性的主要原因，耐利福平分离株的rpoB基因突变主要集中在507～533位密码子的81bp的区域内，约80%的菌株发生531位或526位密码子突变 ［5］ 。不同类型rpoB基因突变的结核分支杆菌对利福平的耐受性也不同。已知利福平耐药菌的rpoB基因突变中，有9种突变对利福布汀和利福喷汀交叉耐药，利福平与利福喷汀两药均耐药符合率97.8%。异烟肼耐药性基因为过氧化氢-过氧化酶基因（katG基因）、异烟肼靶蛋白基因（inhA基因）和烯酰基还原酶的编码基因（ahpC基因） ［6］ 。感染异烟肼耐药结核分支杆菌后，人源巨噬细胞的蛋白质组表达有明显变化，其中表达明显上调的5个蛋白质是:热休克蛋白105β、凋亡抑制蛋白-1、磷酸甘油酸变位酶1、组织蛋白酶B、桥粒蛋白3 ［7］ 。

　　2 耐多药结核病的治疗
    
　　2.1 常规选择的药物及方案 见表1。
     
　　WHO推荐的未获得（或缺乏）药敏试验结果但临床考虑MDR-TB时可使用的化疗方案为强化期使用阿米卡星+乙硫异烟胺或丙硫异烟胺（TH）+氧氟沙星（O）联合，巩固期使用TH+O联合，强化期至少3个月，巩固期至少18个月，总疗程21个月以上 ［8］ 。
    
　　表1 中国防痨协会推荐的MDR-TB化疗方案（略）
   
　　2.2 抗结核新药
   
　　2.2.1 氟喹诺酮类药物 此类药物有较强的抗结核分支杆菌活性，对巨噬细胞内外的结核杆菌均有活性，主要作用于细菌DNA复制过程中的DNA旋转酶，干扰细菌DNA合成，导致DNA降解和细菌死亡 ［9］ 。（1）司帕沙星（SPFX）:为第3代氟喹诺酮类药物，本药在巨噬细胞、多形核白细胞和组织细胞中迅速蓄积。在细胞内浓度高于环丙沙星，可提高痰菌阴转率和阴转速度 ［10］ 。（2）莫西沙星:动物实验中莫西沙星的杀菌力优于司帕沙星。1997年起已在世界各地进行多中心临床试验，具有一定的开发潜力。（3）洛美沙星:是一种二氟喹诺酸，组织穿透性良好，支气管黏膜的药物浓度高于血药浓度，耐受性良好，主要经肾排泄。（4）加替沙星:第四代喹诺酮类。是萘啶酸哌嗪环上置换甲基的一种合成衍生物，此药物半衰期长达8h。无光毒性及肝毒性，与茶碱无相互作用，无酶诱导作用，且有抗厌氧菌活性，加强对革兰阳性菌的抗菌活性 ［11］ 。（5）Linezolid（利奈唑酮）:为恶唑啉酮类。通过抑制蛋白质合成，发挥抗菌作用，以致mRNA与核糖体结合，作用位点在50s核糖体亚基，阻止50s与30s亚基合成70s核糖体。口服吸收完全，生物利用度高。（6）DU—6859a:由日本第一制药株式会社开发的第四代喹诺酮类药，对结核菌有良好的活性。
   
　　2.2.2 利福霉素类 （1）利福喷汀（RPT）:是我国最先研制，推广使用的高效、长效抗结核药物。口服吸收好，半衰期较利福平延长4～5倍，每周服药一次，临床治疗效果与利福平相似。（2）利福布汀（RBU）:是螺哌啶利福霉素s的衍生物，作用机制为抑制RNA聚合酶，干扰DNA生物合成。口服吸收快，在人体组织分布良好。在肺组织的浓度比血浆浓度高5～10倍，尿液浓度比血浆浓度高100倍。利福布汀与其他抗结核药物无交叉耐药，但与利福霉素衍生物之间有交叉耐药。它对鸟-胞内分支杆菌和非结核分支杆菌也有较好的治疗效果。（3）苯恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）:是苯恶嗪利福霉素5种衍生物之一。与异烟肼和乙胺丁醇联用，疗效优于利福平与异烟肼和乙胺丁醇联用。（4）其他哌啶类长效利福霉素:还有CGP27557、CGP29861、CGP40/469A、CGP7040及L4979、PE-WC、FCE2250、FCE22807等尚处于研究阶段。
   
　　2.2.3 β-内酰胺抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的联合制剂 鉴于分支杆菌（包括结核菌）有较强的β-内酰胺酶可破坏药物活性导致耐药。现利用β-内酰胺酶抑制剂先抑制结核菌的β-内酰胺酶使之不能发挥作用，继而β-内酰胺抗生素发挥杀菌和抑菌作用。（1）阿莫西林+克拉维酸 （安美汀），替卡西林+克拉维酸（特美汀），氨苄西林+克拉维酸（优立新）。（2）头孢哌酮+舒巴坦（舒普深、瑞普欣）。（3）哌拉西林+他唑巴坦（海他欣、康得力、特治星）。
   
　　2.2.4 氨基苷类 阿米卡星是卡那霉素引入氨基羟丁酰链的半合成品，目前已逐渐取代卡那霉素。异帕米星（ISM）是庆大霉素B和卡那霉素A的结合物，对耐阿米卡星的结核菌株有效。巴龙霉素（PRM）是一种新的氨基苷类药物，对耐药结核杆菌有效 ［12］ 。
   
　　2.2.5 新大环内酯类药物 GI-448、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素。此类药中罗红霉素抗结核杆菌作用最强，与利福平、异烟肼有治疗协同作用。共同特点为:对酸稳定，口服易吸收，组织穿透性好，组织细胞内浓度高于血药浓度，并有中等长的半衰期。GI-448处于临床前研究。
   
　　2.2.6 多肽类药物 卷曲霉素，恩维霉素（TUM-N）卷曲霉素对耐链霉素、卡那霉素或阿米卡星的细菌有效。恩维霉素对肾脏和听力的毒性反应较轻。
   
　　2.2.7 硝基咪唑类药物 CGI-17341在新的抗结核药物中最具有代表性，抗结核活性可与异烟肼和利福平相似，且与异烟肼、利福平和链霉素无交叉耐药。PA-824对耐链霉素、卡那霉素、异烟肼、乙胺丁醇的结核菌仍有抗菌活性，其药理作用为蛋白质合成拮抗剂，细胞壁合成抑制剂。吡咯衍生物BM-212在实验观察中亦有较强的抗结核作用 ［13］ 。
   
　　2.2.8 吩嗪类药物 曾用于治疗麻风病，近年开始用于治疗耐多药结核病，以氯苯吩嗪活性最强，与β-干扰素合用可以恢复吞噬细胞的吞噬作用。三氟拉嗪（TFP）对结核菌有一定的抗菌活性。
   
　　2.2.9 其他治疗 （1）中医中药:肺结核辩证施治及中药治疗是结核病化疗的重要辅助手段，常用的中成药有以下几种 ［14］ :金水宝、蛤蚧丸、抗痨营养液、优福宁、肾气丸等。（2）免疫治疗及基因治疗:微卡、卡提素、乌体林斯、斯奇康、胸腺肽、干扰素等具有免疫增强和免疫调节作用。（3）抗抑郁药及抗组胺药:国外报道用抗抑郁药及抗组胺药治MDR-TB，并用分支杆菌疫苗与环丙沙星、环丝氨酸和吡嗪酰胺联合治疗腹腔MDR-TB ［15］ 。（4）DUP-721:属恶唑烷二酮类的新型合成抗菌药，可以抑制所有敏感或耐药的结核菌株，与其它抗结核药物无交叉耐药。（5）正在研制开发的新药:6-环辛氨基-5，8喹啉醌，又名CQQ（gangamicin，GM），可以抑制细胞内结核杆菌，在活体内对耐药结核杆菌和敏感菌的活性相当。
   
　　硫乳霉素（thiolactomycin.TLM）为结核杆菌脂肪酶和分枝酸合成的抑制药，试管内有杀灭细胞内结核杆菌的作用。
   
　　DB-289为DNA拮抗剂，现正进行二期临床。PP-NO6608处于临床前研究。
   
　　颗粒裂解肽（Granulysin）是细胞毒性淋巴细胞（CTL）和天然杀伤细胞（NH）的颗粒中含有的一种多肽，人工合成的颗粒裂解肽中，22个氨基酸的含一个α-螺旋和一个二硫键的肽段为抗结核杆菌的结构域 ［16］ 。它作为新型生物药在抗结核治疗中有广阔前景。
   
　　总之，耐多药结核病是一个全球性的问题。控制结核病不仅是专科医生的任务，而且是所有医务工作者乃至全社会的任务。不仅要重视结核病的治疗又要重视预防，从而降低结核病的发病率、复发率及改善预后。

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　　作者单位:650032云南昆明云南省疾病控制中心