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【摘要】 从20世纪50年代初期到21世纪以来，我国在药物剂型及制剂的研究领域取得了一系列重要成果，大大促进了我国制剂生产整体水平的提高，缩短了与国际水平的差距。我国在药剂学领域的研究十分活跃，药物制剂的研究内容已经几乎涵盖了国际药剂学界正研究和发展的领域，有些科研成果已填补了国内空白，有的新剂型国外尚未面世（如胃滞留、耳栓、眼丸、滴丸等）。
【关键词】 药物剂型；药物制剂
药物剂型和药物制剂是药物的载体，以准确的剂量、方便的给药形式或方式直接服务于患者，是治疗疾病和预防疾病的重要工具。20世纪50年代初期，我国仅作了一些制剂处方和工艺等一般性的研究。在20世纪60年代新剂型的研究才得到重视，此时研制成功和已投产的长效制剂有20余种。如呋喃丙胺缓释肠溶片和没食子锑酸钠缓释片，是中国最早的缓释片制剂。纸型避孕片则是我国首创、最早期的一种膜剂剂型。20世纪70年代初，开始研究和生产聚乙烯醇避孕阴道膜剂，经10多年已有水溶性速释、缓释膜剂、腔道、口腔、眼内等多途径的10多个膜剂品种投入生产，如速效硝酸甘油膜等。同时期微囊在我国也得到发展，最初主要用于提高药物制剂稳定性，此后研究向长效缓释作用发展，研制了复方甲地孕酮微囊注射剂等。1979年研制成功硫酸钡干混悬剂的新处方和新工艺，适用于硫酸钡双重造形术，作为药物制剂获得了国家发明奖［1，2］ 。20世纪80年代，一些缓释的骨架片和透皮给药缓释剂型，静脉注射用脂肪乳剂和可供应不同患者需要的各种复方氨基酸的输液以及靶向给药新剂型的研究都有了新进展，突破了制剂品种单调，剂型陈旧的局面。进入90年代以来，在药物剂型及制剂的研究领域取得了一系列重要成果。
1 口服缓释、控释系统
缓释、控释系统是发展最快的新型给药系统，一般采用片剂、胶囊剂和混悬剂口服给药。我国对口服缓、控释系统的研究，开始于20世纪60年代，20世纪80年代后研究的品种逐年增多，在上市和开发的各种缓、控释制剂中，包含了不同的释药模式和控释机制，如膜控型、骨架型、水凝胶型，胃内滞留型、微丸、渗透泵片等，取得了一批成果。
20世纪80年代国外即有酮洛芬缓、控释制剂上市，国内也有3种缓释胶囊报道和至少一种被批准生产，与英国May& Bake制药公司同种缓释胶囊比较，药动学无显著差异。单硝酸异山梨酯国外已研制上市了口服一次24h有效的-缓释制剂，国内已研究、开发和上市了缓释片、微丸等多个同类品种，进行了人体药代动力学及生物利用度研究，取得了相同的释放特征和吸收性质。1987年我国即报道了吲哚美辛控释栓剂的研究工作。20世纪90年代我国的缓控释制剂开发研究十分活跃，以沸腾包衣技术筛选得到适宜的吲哚美辛膜控释微丸，体外释放符合一级动力学，可维持24h药效,1994年获新药证书。 “九五”国家重点科技项目(攻关)计划“缓控释小丸工业化生产试验研究”成功研制了硫酸沙丁胶醇控释小丸胶囊，并与英国葛兰素喘特宁渗透泵控释制剂进行人体生物利用度对比实验研究，其相对生物利用度为99.8％。以磷酸钙骨水泥为载体，将萘普生钠引入材料中，用X衍射、凝结时间测试等方法评价具特性，研究药物的缓释动力学，证明其释药行为符合Higuchi方程，目前国外尚无对这一体系的类似报道。
我国在20世纪80年代即紧跟国际动态，对胃部定位释放系统开展了研究。研究的药物有庆大霉素、阿司匹林、雷尼替丁、呋喃唑酮、维生素B6、乙莫雷西嗪、美托洛尔、醋酸麦迪霉素、诺氟沙星、复方双嘧达莫等多种，由国家批准生产的有庆大霉素、维生素B6和美托洛尔3种，主要为水凝胶材料和油脂性基质组成的骨架型片或溶蚀型片。国外近年来对漂浮型控释小丸胶囊十分重视，我国目前也有地西泮、双氯芬酸钠胃漂浮型释胶囊的报道。结肠定位给药也是我国九五期间重要科技攻关项目之一，5-氨基水杨酸微丸的结肠定位给药系统也已研究开发并进入实质性新药审查阶段，其他的一些适合于结肠疾病治疗的定位系统也正在开发中。
我国目前已有法莫替丁脉冲控释胶囊、茶碱脉冲控释片、硝酸异山梨酯脉冲控释微丸及盐酸维拉帕米脉冲控释片、药树脂缓(控)释混悬剂等一批新型缓控释制剂的开发研究。我国批准了阿莫西林、阿昔洛韦等10余种药物的分散片，表明口服速释制剂在国内已引起重视。
2 透皮给药系统
透皮给药系统是通过皮肤敷贴给药达到体内长时间稳定有效血药浓度和治疗作用的缓释或控释系统。我国20世纪80年代初开始研究和开发此类制剂，并已有硝酸甘油、异山梨酯、可乐定、雌二醇等贴剂批准生产，另有硝苯地平、睾酮等几个品种正在研制中。国家“八五”科技攻关项目列入了压敏胶的研制，其他学科也介入该领域的研究，如核辐射控释膜的研究有多篇论文发表，引起较广泛的重视。目前，我国的TTS研究主要集中在脂质体、离子导入、透皮促进剂筛选及透皮机制研究［3］。如电渗作用对溶解度小药物的经皮渗透影响，取得一定成果，此研究在国内外均未见报道；又如对目前研究较少的电压与离子导入速度关系进行考察，发现均渗倍数与电压成正比。在我国促渗溶剂月桂氮卓酮获准生产和应用，并在该促渗剂的启发下，研究了新的促渗剂N-月桂基-2-羟基丙酰胺和N-甲基焦谷氨酸月桂酯，两者不仅合成原料易得，方法简单，而且均具有较好的促渗活性。此外，尚有挥发油促渗剂促渗机制和四氢香叶醇衍生物促渗剂、离子导入和促渗溶剂合用对药物吸收的影响等方面研究及变形脂质体研究等。
3 靶向给药系统的研究
靶向给药系统一般是指经由血管注射给药，利用脂质体、微囊或微球等将药物有目的地传输至某特定组织或部位的系统。近年来，我国靶向给药系统研究发展较快，发展趋势是利用脂质体、类脂、蛋白质、可生物降解高分子聚合物微囊或微球为载体，将药物包封或嵌入的各种类型的胶体系统及前体药物也有应用［4］。
3.1 脂质体 我国脂质体的研究始于20世纪70年代末，在世界上首次提出了多相脂质体的概念，并用以作为一些抗癌药物的载体。研制了油酸、复方唐松草新碱、复方氟尿嘧啶、喜树碱、甲氨蝶呤、环磷酰胺、多糖类及顺铂等多相脂质体。20世纪90年代以来，对脂质体的研究也日趋深入，如“聚合脂质体的热敏性研究”针对天然磷脂制备的脂质体因含有不饱和双键易被氧化。稳定性较差的缺点，将高分子脂质体、热敏脂质体的特性结合起来，设计并合成了磷脂酰二醇胺型聚磷酸脂脂质体膜材，实验证明能形成良好脂质体，热敏试验和DSC曲线证实通过混配可获得较好的热敏脂质体。又如参照国外文献，以化学梯度法包封脂质体，用两亲性聚乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙醇胺对脂质体膜进行修饰制备多柔比星隐形脂质体，证明可提高包封率，延长药物在体内循环时间，以PEG与牛血清白蛋白偶联修饰脂膜制得长循环脂质体。对一些脂质体进行了淋巴显像剂的研究及肝动脉注射多柔比星温度敏感脂质体的药物传递和治疗开发的实验研究。目前我国已有两性霉素B、多柔比星、紫杉醇等药物脂质体获准进入临床研究。
3.2 微球、微囊 我国已研究成功LHRH类似物丙氨瑞林和那法瑞林，其疗效分别为天然LHRH的15倍和200倍，采用改良的复乳技术成功开发了长效丙氨瑞林注射微球，经大鼠体内实验表明，每注射一次可抑制排卵达4周以上时间。以溶剂挥发-溶剂萃取等方法制备的睾丸酮-PLGA、胰岛素-PLA微球为在国内开发微球长效注射剂提供了初步可行性研究。
20世纪80年代，我国研究开发了甲氨蝶呤明胶栓塞微球、羟基壳聚糖栓塞微球、米托蒽醌羧甲基淀粉及乙基纤维素栓塞微球，从基础到临床研究水平上已跨入世界先进行列。除用于肝动脉栓塞治疗肝癌外，国内对其在治疗其他癌症方面的应用也进行了不少尝试．如肺癌、肾癌、盆腔肿瘤、头颈肿瘤等。近年来，除从临床试验结果对微球进行研究，并且从某些重要方面进行了深入探讨。例如制备的载药磁性微球在外加磁场作用下在局部的定位能力，单克隆抗体与载药微球偶联，利用其与体内肿瘤表面抗原特异性结合的性质，提高其靶向效果［5］。
国内对抗肿瘤纳米粒做了很多工作，主要集中在制备方法及体内分布等基础研究上，取得可喜成绩。以纳米粒为载体能通过小肠集合淋巴结使多肽类药物达到较好吸收，是很有希望的研究领域。这项工作在国内受到广泛关注并列为国家“九五”攻关项目。胰岛素非注射给药是一个研究热点，其中口服给药的研究不少，如脂质体、乳剂、肠溶制剂等，但一般生物利用度<5％，国内初步研究证明制成纳米粒可增加胰岛素在胃肠吸收，生物利用度达7.58％。又如将内源性的生理物质硬脂酸作为载体材料，将口服吸收较差的环孢素制备纳米球，以市售CYA微乳型口服液(Sandoz公司)为对照，测定纳米球在大鼠体内药代动力学参数和相对生物利用度，表明纳米粒生物利用度接近微乳的80％。研制的喜树碱脂质纳米粒，以Poloxamerl88表面活性剂吸附于SLN表面，增加亲水性，阻止RES的摄取，此项研究国内外未见报道。将纳米粒与抗人乳腺癌单克隆抗体或与抗人膀胱癌单克隆抗体结合的研究也正在进行。
4 中药制剂研究进展
中药药剂是我国药剂学具有特色的重要组成部分。尤其是近20年来，随着现代药剂学及有关药学科学的发展，全新研究手段及现代技术应用于中药制剂的研究和生产，使中药制剂突破了常规的传统观念，品种不断发展，工艺技术不断优化，成品质量不断提高，为中药制剂的进一步发展开拓了广阔前景［1，6，7］。
4．1 中药透皮吸收给药系统 中药经皮给药系统的基础实验研究取得了可喜进展，中药透皮制剂的组方及用现代方法对药物在体内或体外透皮吸收进行较系统的研究成绩显著。研究表明，部分中药的有效成分能够透皮吸收，尤其在透皮促进剂作用下效果更好。用HPLC对透皮接受液中洋金花的主要成分东莨菪碱进行测定，并比较了不同透皮促进剂对洋金花透过蛇皮速率的影响，为筛选组方提供依据，以有效成分之一小檗碱的氚标记物作示踪剂对如意金黄散黑膏药进行透皮示踪研究，用放射性同位素示踪法测定在体皮肤小檗碱透皮速率和血药浓度，并于小鼠贴膏后72h取下，收集尿液，测定小檗碱的透皮吸收率，均显示了良好的结果。雷公藤贴剂主要含雷公藤甲素、骨架材料和透皮促进剂，主药以较快速率透过皮肤被吸入到体内，在贴药的48h内血药浓度较高，与贴用剂量成正相关关系。
4.2 中药微囊制剂 中药微囊的研究拓展了新型的颗粒剂、片剂、胶囊剂等，使得这些常见的中药剂型以创新形象出现，变得更加有效、安全、方便，更加适用于临床，治疗慢性气管炎的牡荆油，由汤剂、胶丸、滴丸剂型几经改进，现制成牡荆油微囊片后，不仅具备了胶丸、滴丸等解决了气味不适和药物稳定性问题的优点，又可减少消化道副反应，延长药物作用时间。从雷公藤地上部分提取萜类成分，制成微囊，疗效高，副作用少，以滴制法制备黄连解毒汤肠溶微囊，取得满意效果。
4.3 中药缓释、控释和靶向给药系统 我国创新中药制剂大大突破了常规的传统观念，已成功用于化学药物的定时、定向、恒速释药系统——控释及靶向给药系统已在中药制剂中应用。新一代靶向给药系统磁性微球制剂用于中药获得成功。将疗效较好的中药复方“散结化瘀冲剂”浸膏和氟尿嘧啶相结合组成的复合抗癌药，加入明胶和磁微粉等制成磁性微球释药系统，该制剂在体外磁场导向下浓集滞留在靶区的癌组织上，缓慢释放药物，从而达到提高疗效，减少用药量和降低毒性的目的。人参皂苷脂质体增强了药物的靶向性和生物利用度，汉防己甲素经脂质体包裹后细胞毒性减轻，硫酸黄连素脂质体对大鼠在体小肠吸收比游离药物增加4倍多。尚有虫草多糖脂质体、丹参多相脂质体和黄芩前体脂质体．缓控释制剂的研究也有报道。雷公藤缓释片所含乙酸乙酯提取物与普通片相当，每日剂量一致，但生物利用度提高，毒副作用减轻，用网状多孔性纤维包含材料制备的复方山绿茶缓释袋泡剂，l～8h内总黄酮可按零级释药。
4.4 中药生物粘附制剂 膜剂是中药制剂的常见类型，也是中药粘附制剂中应用最多的一类，它的特点是与生物黏膜的接触面大，粘合较紧密，用药部位可以是口腔、眼、鼻、阴道、子宫颈等，起到了较好的治疗的作用。冰硼散作用为治疗咽喉肿痛、口舌生疮、牙龈肿痛的经典方，自古以来历用不衰。采用生物粘附技术进行剂型改革．制备了冰硼贴片，实验测得4h内释放出大部分药物，并且有缓释作用。中药散剂是治疗口腔溃疡的常见类型，但易随唾液流散，在病灶部位滞留时间短，影响疗效又污染口腔，在口腔散中引人生物粘附技术，明显延长并提高了疗效，且药物容量大，可减少用药次数。
【参考文献】
1 吴镭，张晓春.我国药剂学基础研究的热点领域和基本思路简析.中国医药工业杂志，2002，33（2）：98.
2 张志荣，何勤.药剂学研究进展.中国药学杂志，2001，36（1）：10.
3 李娅芳，邓英杰，刘书琴.透皮吸收制剂研究进展.中国药学杂志，1997，32（1）：3.
4 廖工铁.靶向给药制剂.成都：四川科技出版社，1997，1.
5 张志荣，龚艳，黄园，等.抗人乳腺癌单克隆抗体偶联米托蒽醌白蛋白毫微球的初步研究.药学学报，2001，36（2）：151.
6 张志荣，黄园.中药制剂研究进展.中草药，2000，31（增刊）：1.
7 徐莲英，陶建生，冯怡.中药制剂发展的回顾.中成药，2000，22（1）：6.
作者单位：1 571100 海南海口，海南省干部疗养院
2 524038 广东湛江，湛江市妇幼保健院
(编辑：石 岚)