丙戊酸钠对氯氮平血药浓度的影响

　　【摘要】  目的  探讨丙戊酸钠对氯氮平治疗精神分裂症的血药浓度和疗效的影响。方法  在服用氯氮平的基础上合用丙戊酸钠治疗男性精神分裂症患者40例，分别于治疗前、治疗后1周、4周测定氯氮平的血药浓度，同时评定PANSS、TESS量表。结果  加用丙戊酸钠后于第1周、第4周均有部分病例氯氮平血药浓度明显升高，部分病例血药浓度明显降低，第4周氯氮平血药浓度降低患者比例明显多于第1周（P＜0.05）。阳性症状量表分减分率在第4周为25.9%。结论  合用丙戊酸钠后部分病例氯氮平血药浓度升高，部分病例血药浓度降低，在第4周时下降的趋势更明显；丙戊酸钠可以提高氯氮平对阳性症状的疗效。

　　【关键词】  丙戊酸钠；氯氮平；血药浓度

    氯氮平是目前公认治疗精神分裂症疗效最好的药物，采用氯氮平合并丙戊酸钠治疗难治性精神分裂症是一种选择，但联用丙戊酸钠对氯氮平血药浓度和疗效的影响尚未有一致结论，有报道升高，也有报道降低［1～3］。为进一步观察丙戊酸钠对氯氮平血药浓度和疗效的影响，本文选择了40例男性精神分裂症患者进行研究。

　　1  对象与方法

　　1.1  研究对象 

　　2005年1月1日～6月30日期间住院的男性精神分裂症患者，研究期间出院的患者在门诊随访，均获知情同意。平均年龄41.9±8.26岁，平均病程17.3±8.15年，平均服用抗精神病药时间13.3±8.36年，平均服用氯氮平时间8.5±3.16年，平均服用氯氮平剂量333±165.4mg/d。

　　1.1.1  入组标准 

　　(1)年龄18～65岁；(2)符合ICD-10标准诊断为精神分裂症患者；(3)所服抗精神病药物只使用氯氮平；(4)连续服用氯氮平至少1年以上并目前正在服用，入组前剂量固定8周无变化。

　　1.1.2  排除标准 

　　(1)严重躯体疾病；(2)正在使用除氯氮平外的抗精神病药物；(3)合并使用抗抑郁药。

　　1.2  研究方案

　　1.2.1  时间安排 

　　入组后开始加用丙戊酸钠，初始剂量400mg/d，在7天内加量至800mg/d。规定：开始加用丙戊酸钠的前1天为第0周，丙戊酸钠800mg/d持续7天后为第1周末，持续28天后为第4周末，在第0、1、4周末检测氯氮平血药浓度、评定PANSS量表、TESS量表及进行各种辅助检查。

　　1.2.2  氯氮平血药浓度的测定 

　　晨起取空腹静脉血，采用高效液相色谱法测定氯氮平和去甲氯氮平的血药浓度。

　　1.2.3  疗效判断 

　　PANSS量表分减分率≥25%为有效，<25%为无效。

　　1.2.4  安全性 

　　(1)TESS量表；(2)检测血常规、尿常规、血生化、心电图等项目。

　　1.3  统计学分析 

　　建立数据库，应用SPSS 10.0统计软件包进行统计分析。

　　2  结果

　　2.1  不同周数氯氮平血药浓度升高和降低患者例数的比较 

　　见表1。表1  不同周数氯氮平血药浓度升高和降低患者比较  (略)注：χ2=4.943，P=0.026  
 
    加用丙戊酸钠后于第1周、第4周均有部分病例血药浓度升高，部分病例血药浓度降低。经χ2检验，第4周氯氮平血药浓度降低患者比例明显多于第1周（P＜0.05）。

　　2.2  合用丙戊酸钠前后氯氮平血药浓度的比较 

　　见表2、3。表2  第1周末合用丙戊酸钠前后氯氮平血药浓度（ng/ml）比较  (略)注：*P＜0.05，**P＜0.01表3  第4周末合用丙戊酸钠前后氯氮平血药浓度（ng/ml）比较  (略)注：*P＜0.05，**P＜0.01
   
　　采用配对t检验比较氯氮平血药浓度升高和降低的患者合用丙戊酸钠前后不同时间氯氮平血药浓度的变化情况：氯氮平血药浓度升高组，其浓度变化在第1周时差异有显著性（P＜0.05），在第4周时差异无显著性（P＞0.05）；氯氮平血药浓度降低组，在第1、4周时，其浓度变化均差异有非常显著性（P＜0.01）。

　　2.3  第4周合用丙戊酸钠前后各量表比较 

　　见表4。表4  第4周合用丙戊酸钠前后各量表比较  (略) 注：*P＜0.05，**P＜0.01

    采用配对t检验，比较第4周时合用丙戊酸钠前后各量表分的差异，结果表明均差异有显著性，但只有阳性症状量表分减分率为25.9%，具有临床意义。

　　3  讨论

　　目前已了解到能影响氯氮平血药浓度的因素主要有：种族、性别、吸烟、氯氮平剂量、药物等［4］。丙戊酸钠对氯氮平血药浓度的影响尚无定论，有报道升高，也有报道降低，其机制尚不明了。本研究结果显示，合并使用丙戊酸钠后第1周，血药浓度升高组与降低组其浓度变化均差异有显著性，表明血药浓度确有部分病例升高，部分病例下降。分析原因：(1)可能是既往报道的样本量较小，存在统计学上的不足；(2)可能是个体差异。文献显示，个体的CYP1A2（氯氮平的主要肝药酶）活性差别可达70倍［5］，也提示丙戊酸钠对氯氮平血药浓度的影响可能存在遗传背景的差异。

　　PANSS量表各组评分，只有阳性症状量表在第4周的减分率（25.9%）有临床意义，表明加用丙戊酸钠后，提高了氯氮平治疗精神分裂症阳性症状的疗效。提示，把丙戊酸钠作为氯氮平的增效剂是一种可能的选择。值得注意的是，第4周时氯氮平血药浓度下降组的浓度降低幅度明显大于升高组的升高幅度，而阳性症状却有进一步改善，仅以氯氮平的浓效关系来分析是难以理解的，但可否这样考虑：这种疗效并非通过氯氮平血药浓度来实现，而是丙戊酸钠本身的作用或另外的机制？
加用丙戊酸钠后共有10例患者发生不良反应，均较轻微，最多的不良反应是困倦，表明氯氮平合并丙戊酸钠是安全的，这与有关报道一致［6］。

　　本研究不足之处是为开放性，仅为初步观察，若进一步研究丙戊酸钠对氯氮平疗效和血药浓度的影响，可进行盲法随机对照试验和严格的药代动力学试验来验证本结论。

　　【参考文献】

　　1  Centorrino F，Baldessarini RJ，Kando J，et al. Serum concentrations of clozapine and its major metabolites：effects of cotreatment with fluoxetine or valproate. Am J Psychiatry，1994，151：123-125.

　　2  Facciola G，Avenoso A，Scordo MG，et al. Small effects of valproic acid on the plasma concentrations of clozapine and its major metabolites in patients with schizophrenic or affective disorders. Ther Drug Monit，1999，21：341-345.

　　3  Centorrino F，Baldessarini RJ，Kando JC，et al. Clozapine and metabolites：concentrations in serum and clinical findings during treatment of chronically psychotic patients.  J Clin Psychopharmacol，1994，14：119-125.

　　4  周云飞，高欢.影响氯氮平的血药浓度、疗效及副反应因素的研究进展. 中华精神科杂志，2002，35：248-249.

　　5  杨闯，王明.氯氮平体内代谢机制的研究进展.国外医学·精神病学分册，2001，28：35-37.

　　6  Kando JC，Tohen M，Castillo J，et al. Concurrent use of clozapine and valproate in affective and psychotic disorders. J Clin Psychiatry，1994，55：255-257.

　　作者单位： 1 102600 北京，北京市大兴区精神病医院

　　2 102600 北京，北京市大兴区疾病预防控制中心

　　(编辑：若木)