化疗性肝损伤中医药研究及对策

　　恶性肿瘤是目前严重危害人民生命健康的常见病之一，恶性肿瘤的化学药物治疗作为恶性肿瘤的主要治疗手段之一，其在杀伤癌细胞的同时，对正常人体细胞也有较大损伤。恶性肿瘤化疗的副作用不但直接影响化疗的实施,而且由于对正气的损伤,也不利于机体抗癌。因此,对抗化疗副作用是一个重要的临床课题。化疗所致的肝功能损害是常见众多的副作用之一，临床中及时处理肝损伤有着重要的意义。中医药对药物中毒的解救，历代积累了丰富的经验，从《神农本草》就已把药物按其毒性的大小及有无分成上、中、下品药。汉·张仲景在《金匮要略方论》第二十四、第二十五两篇中论述了各种中毒的诊治方法。唐·孙思邈《备急千金要方》中对中毒的急救治疗论述更为完备，并介绍了较多的有效方药。宋《圣济总录·杂疗门》进一步从中毒的分类、病因、解毒急救等方面作了全面归纳。中医药对化疗后患者肝毒性的认识古医籍无有关记载，只是通过患者化疗后的表象来认识的。相关著述散见于祖国医学的“黄疸”、“湿浊”、“胁痛”、“呕吐”、“鼓胀”、“积聚”、“虚痨”等症。现将近年来中医药对化疗性肝脏的毒副作用的研究及对策综述如下。

    1  化疗性肝损伤的病因病机及特点

    1.1  以热毒、火邪立论  匡氏［1］在治疗肿瘤患者放化疗毒副反应的过程中发现,其临床表现与《伤寒论》水、火迫证的相关证象相似，《伤寒论》第200条:“阳明病,被火,额上微汗出而小便不利,必发黄。”喻嘉言释:“阳明病,湿停热郁而烦渴有加,热必发黄……误火之则热邪愈炽,津液上奔,额上虽微汗而周身汗与小便愈不可得矣,发黄之变,安能免乎。”与化疗所致肝损伤相似，认为放化疗之损伤有似于火邪而甚于火邪，仲景所论方证仍有实用价值。为中医治疗化疗后肝损伤提供了辨证治疗的思路，强调化疗后损伤以火毒中伤为病机特点。李氏［2］认为本病病因病机轻者属毒邪内侵，肝失疏泄，重者属热毒壅滞，湿浊瘀阻，强调热毒内蕴的病机特点。

    1.2  以肝脾受损，湿阻中焦立论  刘氏［3］提出化疗肝功能损害的基本病机是正气戕伤,肝脾(胃)同损，强调临床中不能单治“肝”,应肝脾(胃)同治,而调理脾胃应为主线。封氏［4］认为化疗肝功能损害的病因病机为正气不足,湿邪损伤,湿热内蕴、损伤脾胃,肝失疏泄,瘀血内结。强调了化疗后肝损伤以湿邪为主病机特点。王氏［5］认为化疗性肝损害病位在胁部，病因为气机不畅、肝失条达所致。强调了化疗后肝损伤以肝郁气滞为主的病机特点。谭氏［6］认为恶性肿瘤患者治疗中出现肝损害，是各种原因引起的肝炎中的一种。病因可归纳为内虚邪盛，为伏邪、毒物所扰。病机系邪毒蕴伏中焦，化为湿热之邪，肝失疏泄，脾胃受困，气机受阻，熏蒸肝胆，胆液不循常道而外泄，浸淫肌肤所致。强调了伏邪、毒物阻滞脾胃肝胆的病机特点。

    1.3  以虚损立论  朱氏［7］认为本病发病是因机体精气内虚,邪毒外侵,入血伤髓所致,加上化疗药物更伤人体正气,引起脏腑功能失调,出现脾胃两虚,肝肾亏虚,先后天之本乏源。脾虚则运化失司,湿邪内阻;肝虚则疏泄失职,气机不畅,气滞血瘀。故气滞血瘀湿阻而化热,熏蒸肝胆为标实,肾虚则精气不足为本虚。强调脾胃肝肾精气亏虚的病机特点。

    1.4  以虚实夹杂立论  孙氏等［8］研究肿瘤患者化疗副反应的中医证候变化，观察了67例肿瘤病人化疗前后的舌脉及症状，并参照各类相关证候诊断标准加以分析。结果表明:肿瘤患者化疗前以实证为主，多夹湿、瘀等邪。加予化疗后1周，患者症状多且较集中，损伤脏腑以脾、胃、肺为主，致病属热邪，影响气机升降。化疗结束后，患者症虽小释但实邪未去并有小加，而气血两虚，肝肾不足凸显，证型复杂虚实交错。

　　总之，目前认为化疗后肝损伤病因以邪毒、热毒、湿毒内侵为主，病位以损伤脾胃肝胆为主，兼及气血阴精肾髓，病性以虚实立论，病邪以湿、毒、虚、瘀为主。

    2  化疗性肝损伤的辨证分型

    封氏［4］对28例化疗所致肝损害患者运用中医辨证进行回顾性分析,脾虚湿盛19例;湿热中阻9例,其中热重于湿4例,湿重于热5例，兼有气滞血瘀6例。谭氏［6］对12例化疗所致肝损害患者运用中医辨证治疗，脾胃虚弱5例，热重于湿3例，湿重于热 3例，湿热并重1例。李氏［2］对43例化疗所致肝脏损害患者运用中医辨为脾虚湿浊、湿热蕴结两型治疗，取得较好效果。李氏［9］对肝癌手术、化疗之后致肝损害的患者37例按中医辨为肝热脾虚，在此基础上又分为四个临床亚型热毒炽盛、肝火内炽、温热壅盛、阴虚内热四种。朱氏［3］对39例白血病患者运用化疗药物治疗，同时应用中药预防肝损伤，辨为脾胃两虚,肝肾亏虚，湿邪内阻，气滞血瘀，取得了满意的临床效果。

    总之，目前对化疗后肝损伤辨证分型以脾虚湿阻，肝失疏泄为多见，在此基础上又有湿重于热，热重于湿，湿热并重之分，兼及气滞、血瘀、阴虚、肾虚等。

    3  化疗性肝损伤的治疗

    3.1  综合性预防性治疗  在治疗的过程中以综合治疗为主，不强调化疗患者肝损伤的特异性治疗，发现除获得整体上的减毒增效，改善生活质量的治疗效果外，还得到肝脏同时受益的结果。

    雷氏［10］观察已确诊需内科化疗的恶性肿瘤患者260例,在化疗期间同步静滴黄芪注射液,1个疗程黄芪用量约800～1200ｇ。治疗中观察肝肾功能、白细胞计数及食欲、乏力状况。结果表明肝肾功能均正常,乏力及饮食均有明显改善,有辅助升白作用。得到黄芪注射液在恶性肿瘤化疗中有减毒扶正，保护肝脏的结论。

    童氏［11］观察235肺癌化疗例患者，治疗组对139例肺癌患者采用以顺铂为主的联合化疗,配合服用中草药汤剂;对照组96例患者单纯采用顺铂为主的联合化疗。中药基础方以健脾补肾、益气养血为主,佐以化痰止咳，随症加减。治疗组病例给予中药汤剂,每7剂为1个疗程,用药3～4个疗程。结果近期疗效治疗组近期有效率(ＣＲ+ＰＲ)明显高于对照组,并且较少出现病情进展，治疗组白细胞毒性反应的发生率明显低于对照组，治疗组消化道毒性反应的发生率(Ⅰ～Ⅳ度)明显低于对照组，治疗组139例有2例（1.4％）对照组96例有12例（12.5％）出现肝损伤，说明中药应用可以防止化疗后肝损伤。

    邢氏等［12］于1988～1992年运用中医药防治观察胃癌术后化疗副反应患者310例，中药以益气健脾、养阴清热、燥湿解毒为法，在化疗期间及化疗后2～4周服中药，日1剂，50剂为1疗程，间隔4周再行下1疗程。结果表明中药辨证治疗组与单纯化疗组在防治化疗副，其中中药治疗组有267例，有16例(6.0％) 出现肝损伤单纯化疗组有43例，有7(16.3％) 出现肝损伤，也同时说明中药应用可以防止化疗后肝损伤。

    总之，中医药的综合治疗对中晚期恶性肿瘤化疗的患者作用可减毒增效，改善生活质量。以上资料显示健脾益气、养阴补血，清热解毒、补肾等类中药在整体上除有减毒增效，改善生活质量外，还具有较好的防治肝损伤的功能。

    3.2  肝损伤后分型治疗  目前，对化疗后肝损伤的治疗以健脾化湿、清肝解毒为主，在此立法基础上，谨守病机，随症加减。封氏［4］对28例化疗所致肝损害患者治以健脾祛湿法18例,清热利湿法10例,兼活血化瘀法6例。7天为1个疗程。结果:治疗1个疗程症状消失、肝功能均正常16例,治疗2个疗程症状消失,肝功能均正常8例,治疗2个疗程症状、肝功未恢复正常4例。谭氏［6］对12例化疗所致肝损害患者分别治以：(1)清热解毒，化浊利湿3例。方用甘露消毒丹加减。(2)利湿化浊，兼顾清热3例。方用三仁汤加减。(3)清利湿热1例。方用藿朴夏苓汤加减。(4)健脾化湿，疏肝益胃5例。方用六君子汤加减。取得满意的临床效果。王氏［5］对化疗所致肝损害辨证论治宜以疏肝理气为第一要则,兼化湿解毒。疏肝理气药物组成。此外，强调临证时对体虚久病患者,伴见肝功能异常、白细胞减少,或肾功能异常,重在调整机体阴阳之失衡,采用扶正固本法,改善化疗后虚损体质，不必拘泥于现代化疗药品致肝细胞损伤之机制而采用大剂量解毒祛邪之品。根据患者的不同证型常治以益气升阳、养阴生津法,缓补渐进,待真气逐渐复元,再参照前述治疗取得较好疗效。熊氏［13］在妇癌化疗后出现肝功能异常，用疏肝理气，健脾和胃，佐以解毒利湿的基本治疗原则。采用逍遥散加减治疗，取得满意临床效果。李氏等［14］对肝癌患者手术、化疗之后损害37例，以健脾清肝为大法，予健脾清肝汤，辨证加减等取得较好疗效。沈氏等［15］采用舒肝健脾法观察加味小柴胡汤对癌症患者化疗药物性肝功能损伤的影响。对33例化疗药物性肝功能异常的癌症患者，再次按原方案化疗时加用中药加味小柴胡汤治疗，从而形成自身对照研究。结果:中药+化疗组、单纯化疗组Ⅰ～Ⅳ度肝功能损伤发生率分别为29.87%和63.63%,P<0.05，且中药+化疗组的肝损伤程度较轻，P<0.05。结论:加味小柴胡汤对癌症患者化疗药物性肝功能损伤有明显的防治作用。

    3.3  肝损伤后验方治疗  孙氏［16］研究97例均为病理确诊并且接受4～6周期全身联合化疗的恶性肿瘤患者,均不同程度出现肝功能损伤,每例患者化疗后出现肝损伤表现时开始予护肝片(葵花牌)治疗, 28天为1个疗程。97例患者中服用15天肝功能转正常者78例,有效率80.4%,其余19例患者继续服用2～3疗程肝功能亦转为正常,临床症状、体征均消失。对照组为回顾性病历资料，治疗方法为口服维生素Ｃ、肌苷片等，肝功能恢复大部分需30天以上。两组比较:患者服用护肝片治疗肝损伤所需时间短,一般10～15天肝功能便恢复正常,不影响化疗方案的实施;临床应用护肝片可明显改善肝脏损伤所引起的临床症状、体征,改善患者的身体状况,保障了化疗的顺利实施,提高临床治愈率,延长患者生存期。李氏［17］报道应用甘草绿豆汤治疗各种药物中毒性肝炎15例，总有效率达93.3%,7～10天内完全退黄、肝功能恢复正常者则达40%，而基本退黄、肝功能明显改善者则达90%以上，疗效显著且迅速，表明甘草绿豆汤在治疗药物中毒性肝炎中属较理想的药物方剂，简单有效实用。但对于甘草的剂量如用不当，效果反差，一般不宜过大，超过50g易致水肿，血压升高等，对肝功能恢复不利。

    3.4  肝损伤后针剂治疗  口服是中医传统给药途径,但晚期病人, 往往进食困难,中医药的现代化使静脉用药已成为中医药的治疗的重要给药途径。

    3.4.1  岩舒注射液  杨氏等［18］对343例均为经病理证实的恶性肿瘤患者采用自身随机对照方法，在化疗的同时应用岩舒注射液(以苦参为主要成分的多味中草药加工制成)来预防肝损害，综合治疗组肝损害的发生率为1.5%，而单化疗组为3.8%，两者之间差异有显著性，且无明显的毒副作用。提出岩舒注射液不仅具有抗肿瘤作用，而且能有效保护肝细胞免受化疗药物的损伤。

    3.4.2  黄芪注射液  吴氏［19］观察经病理证实为恶性肿瘤且在化疗过程中或化疗后出现肝功能损伤23例患者，应用黄芪注射液静点于化疗后或间歇期治疗20天,可口服或静点,维生素Ｃ、维生素Ｂ6。5例肝功能各项指标恢复正常,明显好转者13例、3例改善不明显,2例无效。有效率７８．２６%。

    3.4.3  醒脑静  林氏［20］观察肝癌介入治疗后谷丙转氨酶(ALT)升高者41例，对照组15例,治疗组26例，探讨醒脑静注射液对肝动脉插管化疗栓塞引起的肝损伤防治作用,并与口服联苯双酯作对照。结果:醒脑静注射液对降低谷丙转氨酶作用优于对照组,提示该中药制剂有一定的保肝作用。

    总之，目前对化疗后肝损伤无论以何种剂型，何种方法治疗，都是以中医理论为指导的，以祛邪扶正，调整阴阳为基本原则，以健脾疏肝、化湿和胃、清热利湿、解毒退黄为大法，配合益气生阳、补肾养阴之法，谨守病机，以法治之。

    4  中医药防治化疗后肝损伤的实验研究

    4.1  运用疏肝理脾，化湿除痰的中药制可保护肝脏，减少损伤  夏氏［21］报道参连温胆汤与化疗药物合用(CTX,5-Fu, VCR, ADM, CDDP) .不仅可延长S180荷瘤小鼠生存期和抑制肿瘤生长，且能对抗4种化疗药物引起的白细胞低下、血小板减少、肝肾功能损害及免疫抑制。

    4.2  运用益气养阴、补肝益肾的中药制可保护肝脏，减少损伤  如研究参麦注射液对阿霉素化疗后小鼠心、肝、肾功能的影响,结果表明阿霉素化疗后,小鼠肝功能受到明显损害(Ｐ<0 001),而阿霉素加参麦组则无明显影响(Ｐ>0 05),证实参麦注射液能减轻ＡＤＭ对小鼠肝脏的毒性作用［22］。研究六味地黄口服液对阿霉素、5—氟尿嘧啶、环磷酰胺等5种化疗药物所致ＮＩＨ小鼠心、肝、肾损伤的保护作用,结果表明5种化疗药对肝脏都有明显的损害,而加用六味地黄口服液后则肝脏损伤较轻,GPT仅有轻度增高,与单纯化疗组比较均有显著性差异(Ｐ<0.01)［23］。

    4.3  运用单味中药成分保护肝脏、减少损伤  王氏［24］、吴氏等［25］对甘草研究表明甘草主要有效成分为甘草酸和黄酮类化合物，具有明显的清除自由基、抗氧化及稳定肝细胞膜通透性等作用，从而保护肝功能。

    总之，中医药防治化疗后肝损伤的实验研究已证明通过单味中药及中医辨证应用疏肝理脾，化湿除痰、益气养阴、补肝益肾等方法可保护肝脏，减少损伤。

    5  问题与展望

　　由上可知，中药对化疗性肝损伤的治疗有着比较丰富相关的内容，笔者对化疗后肝损伤的中医药研究已经有了初步的了解，在现代研究中发现中药通过整体调整、针对性治疗对肝功能损害都有着很好的疗效。这是中医药治疗的特点亦是优点所在。但是不足的一面是一些基础研究尚属初步, 对化疗药物造成肝损害的病理变化、中药的作用机理研究及结合现代科学技术中药筛选和开发尚不足，临床用药尽管显示其有减轻肝脏毒和保护肝脏功能的趋势,但尚缺少充分的依据,一些临床观察也缺少前瞻性设计及严格对照；对化疗药的损伤造成的肝损伤中医证候学的特点缺乏大样本多中心流行病学的调查和研究等等这些问题均有待深入探讨。笔者相信，随着问题的提出、深入讨论和研究，必将得到圆满的解决。中医药探索其抗癌、减毒、增效思路上有着广阔的前景，中药对化疗后肝损伤的治疗只是中医参与肿瘤治疗的一个重要的切入点，中医的最终优势还应该是以人为本，综合治疗，辨证施治，最终为攻克肿瘤顽疾、为人类健康做出应有的贡献。

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    作者单位： 100083 北京，北京大学第三医院

   (编辑：余  强)