维甲酸与纤维增殖性疾病

　　 维甲酸( retinoic acid,RA)是维生素A在体内的活性代谢产物,属维生素A类物质，有介导细胞增殖［1］、分化、凋亡和免疫调节等多种生物学功能。最初对维甲酸的研究多集中于肿瘤方面的效应，尤其是对急性早幼粒细胞白血病，且已成功应用于临床。近年来在肾、肝、肺等相应的动物模型实验中已经证实维甲酸具有抗纤维化和细胞增生等作用，而且在临床上已用于成纤维细胞大量增生和胶原过度沉积为主的皮肤病［2］。

    1   维甲酸的代谢及化学结构

    天然维生素A是脂溶性维生素，经醇脱氢酶(ADHs)和视黄醛脱氢酶(RALDHs)催化两步脱氢氧化为有活性的维甲酸, 由环乙烯、侧链及极性基团三部分组成。因羧基方向不同而分为全反式RA(atRA)、13-顺式RA(13cRA)、9-顺式RA(9cRA)三种形式，其中以atRA为主要形式［3］。随着RA研究深入，近年来有多种人工合成的RA类似物(AGN193109、HX531等)应用于实验研究。

    2   维甲酸的作用机制

    维甲酸在生物个体发育及维持正常生理状态中有重要作用，有介导细胞分化、增殖、凋亡及调节免疫等功能。其发挥生物学效应是通过如下机制实现的。

    2.1   核受体途径   维甲酸核受体包括维甲酸受体（RAR）和视黄醇X受体（RXR）两种，均属类固醇激素受体家族,分别有α、β、γ三种亚型。全反式维甲酸对RAR有较高的亲和力，而9－顺式维甲酸对RAR和RXR的亲和力相当。RARs与RXRs通常形成异二聚体，与目的基因启动子特异性RAR反应元件(RAREs)结合启动目的基因转录。RXRs还以同源二聚体或与其他核受体形成异二聚体发挥作用,这些核受体包括甲状腺激素受体(ThR)、维生素D受体(VDR)以及对脂质、糖、胆固醇代谢起重要作用的核内受体（PPAR、LXR、FXR）等。RA特异性 调节基因转录是通过特异性的核受体反应元件实现的。

    2.2   非核受体途径   某些合成维甲酸发现有非核受体依赖活性，MX781、MX3350-1、CD2325 与IκB 直接结合介导肿瘤细胞凋亡, 抑制NF-κB 的活性。RA还可通过共价键与蛋白结合参与蛋白翻译后修饰，通过硫酯键使RA酰化，影响蛋白质功能。RA可影响多种蛋白激酶活性,如PKC各种亚型、MAPK - ERK1/2、JNK和p38等。

    2.3   RA介导的转录因子活性   RA活化的RAR/RXR二聚体正性或负性调节其他信号途径介导的基因激活如转录因子激活蛋白(AP-1) 、NF-κB等，以调节细胞功能，发挥相应的生物学活性。

    3   维甲酸与纤维增殖性疾病

    3.1   维甲酸与肾纤维化   维甲酸对试验性肾小球硬化和肾间质纤维化具有防治作用。肾小球硬化是进行性发展的终末期肾小球病变，初期波及肾小球的部分毛细血管袢(节段性硬化)，后期可累及全部毛细血管(球性硬化)。肾小球细胞外基质(extracellular matrix,ECM)积聚与肾小球硬化密切相关，是许多肾小球病变发生机制中的一个重要环节和共同病理特征。有研究表明［4］, atRA可通过下调肾组织TGF-β1蛋白表达，调节ECM代谢；减少血小板源生长因子β(PDGF-β)的水平；增强系膜细胞基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的表达等机制延缓肾小球硬化。在Thy-1抗体和嘌呤霉素氨基核苷诱导的大鼠急性肾炎模型中也观察到，atRA 能减轻前者的系膜细胞增生［5］,降低蛋白尿水平,对肾小球足细胞有保护作用［6］。

    新加坡学者Keng等对41例经活检证实的IgA肾病患者进行了一项随机对照临床试验，治疗组给以ACEI/atRA干预，随访观察了3个月，结果证实二者可减轻尿蛋白，保护肾功能［7］；进一步的试验结果表明，单用atRA可延缓肾功能进展［8］。

    　  肾小管间质纤维化是多种慢性肾脏疾病发展至终末期肾衰的共同途径，肾小管间质损害程度与肾小球滤过率呈负相关,且比肾小球病变更能预测预后［9］。Matthiasm等［10］采用经典的单侧输尿管梗阻（unilateral ureteral obstruction，UUO）模型，给予维甲酸进行干预，7天后进行相关指标的检测，结果表明，维甲酸可以明显减轻间质纤维化程度，减少单核巨嗜细胞的浸润，下调TGF-β1和前胶原ⅠmRNA的表达，从而有助于纤维化的防治。国内亦有众多学者进行了这一方面的研究［11，12］，从各个角度证明了维甲酸对肾小管间质纤维化具有一定的保护作用。

    3.2   维甲酸与肝纤维化   肝纤维化的发生是由于肝脏中的细胞外基质成分的合成和降解不平衡所致。近代研究表明，位于肝窦内的贮脂细胞具有贮存和代谢VitA 的功能,是肝纤维化过程中胶原产生的主要细胞。Yamane M［13］和Seifter WH［14］报道RA可减少CCl4诱导的肝纤维化大鼠Ⅰ、Ⅲ型胶原等细胞外基质在肝脏的积聚，抑制贮脂细胞向肌纤维母细胞的转变。一项体外实验研究表明［15］,维甲酸可抑制贮脂细胞3H－TdR 掺入及降低原代培养贮脂细胞的DNA、RNA 含量。近期一项研究［16］表明，小剂量全反式维甲酸可通过降低慢性酒精性肝损伤大鼠肝脏致纤维化因子TGF-β1、CTGF和Colla1的表达抑制早期酒精性肝纤维化的形成。由此看来，RA有望成为治疗肝纤维化的一种新药。

    3.3   维甲酸与肺纤维化   肺间质纤维化是多种病因不同的肺间质疾病的共同结局。王海滨等［17］发现，在博莱霉素诱导的肺纤维化中，维甲酸下调肺成纤维细胞胶原的表达，抑制纤维化的发生、发展。另外，在高氧暴露下的肺损伤大鼠模型中［18］，维甲酸可调节各种致纤维化因子，如TGF-β1、VEGF、IL等，与对照组相比较，病变程度明显减轻。Tabata等的研究［19］发现，维甲酸通过作用于IL-6/IL-6R系统减轻放射性肺损伤，为临床抗纤维化药物的开发提供一定的理论基础。

    3.4   维甲酸与心血管系统损伤   高血压损害心血管系统所致的最终病理改变是心肌细胞肥大及胶原增生致心肌肥厚和舒张功能受损、使血管平滑肌细胞(VSMC) 增生而致的动脉硬化。在一项动物实验研究［20］中，对原发性高血压大鼠模型给予4周的atRA进行干预，结果显示atRA增加ACE2的基因表达，从而降低血压，并在一定程度上减轻心肌损害。经皮穿刺腔内冠状动脉成形术(PTCA)是目前治疗冠心病的安全有效方法，但术后再狭窄亦成为心血管界的一大困扰。在一项近期的研究中［21］，作者采用球囊导管损伤动脉血管内皮后, 血管平滑肌细胞大量增殖，细胞外基质大量形成，用atRA治疗2周, 结果显示，atRA 治疗组可明显减少受损血管新生内膜面积，增加管腔面积，提示atRA具有抑制受损血管内膜增生的作用。

    3.5   其他   维甲酸对其他一些纤维化疾病，如皮肤创伤后疤痕修复［2］、增生性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy,PVR)等，经研究证实亦有一定的作用。

    综上所述，维甲酸对多种类型的纤维增殖性疾病均有一定的防治作用，显示了良好的应用前景。但这些作用大多基于动物实验研究，有关该药的临床应用还有待于进一步的机制探讨和疗效观察。

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作者单位：610041 四川成都，四川大学华西医院肾内科（△硕士研究生）