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【摘要】 Cu-PTSM是一种中性亲脂性复合物，用于PET显像的放射性药物。由于该制剂很容易扩散到细胞内，因此注射Cu-PTSM后可以了解心、脑和肿瘤部位的血流灌注状况，它不伴有副反应的发生，且合成比较容易，所以是一种非常有前途的新型PET显像剂。
【关键词】 Cu-PTSM；铜-丙酮醛双N 4-2甲基缩氨基硫脲；合成；心肌灌注；脑血流量
【Abstract】 Copper pyruvaldehyde bis（N -methylthiosemicarbazone） complex, or Cu-PTSM, belonging to a class of neutral, lipophilic complexes ，is a positron emission tomography （PET） radiopharmaceutical that can be used to evaluate blood flow in the heart, brain, and tumors without following any side effect .Cu-PTSM has been demonstrated the ability of rapid diffusion into cells.Also because it can be synthesized,it is a potential tracer for PET imaging.
【Key words】 Cu-PTSM；synthesis；myocardial perfusion；cerebral blood flow；tumour blood flow
Cu（铜）位于元素周期表的第4周期，第IB族 ，其相对分子量约为63.546，其放射性同位素包括， 60Cu,61Cu,62Cu 和64Cu。60Cu和62Cu的半衰期为23.4min和9.8min，而61Cu和64Cu半衰期是204.5min和761.9min，由于上述特征，用64Cu标记PTSM（丙酮醛双N 4-2甲基缩氨基硫脲）后适合做细胞和多肽的生物学研究。61Cu-PTSM和64Cu-PTSM的辐射剂量与18F-FDG相似，而60Cu-PTSM 和62Cu-PTSM的辐射剂量要低一些，与H215O基本一致。
Cu-PTSM（铜-丙酮醛双N 4-2甲基缩氨基硫脲）是发射正电子的PET放射性药物，是一类中性的亲脂性复合物，通过被动弥散而为细胞所摄取，在细胞内还原成一价铜，并于细胞内大分子物质非特异性结合而滞留，可用来评价心脑和肿瘤的血流量。
1 Cu-PTSM的合成
用Petering等［1］的方法可以合成Cu-PTSM。还可以从62Zn/62Cu 发生器中制备。62Cu合适的半衰期和100%的正电子衰变与使用中等能量的回旋加速器生产母体核素效率高，价廉，便于运输。
母体核素的制备：用能量范围是30或大于19MeV的质子束照射天然铜靶，在束流为10MeV的条件下照射1h，可得到大约是1.7GBq的62Zn（半衰期为9.3h），在2.5h内要用一个阴离子交换容器从铜靶上分离62Zn、62Cu的有效产率大于97%。
Mathias ［2］把发生器和纯化的放射性药物的装置组合在一起，这样可以在8min内生产出62Cu-PTSM，而且放射性药物的有效产率是40%，纯度>98%。Zweit［3］发展和优化了高活性的62Zn/62Cu PET药物发生器,直接标记Cu-PTSM的效率达到了94%，而62Zn的漏出量低于3×10（-7）%。Haynes［4］则先把纯化的Zn加到2M HCl的发生器柱中，然后用一个内置的三通泵进行洗脱，能够在40s内洗脱出62Cu。Fujibayashi［5］用62Cu标记甘氨酸，是把62Cu洗脱液和PTSM溶液充分混合后，可以得到62Cu-PTSM标记物。
Haynes等［6］将34个发生器运往两个临床试验基地，发生器的装载活性是1.7±0.2 GBq （46.7±5.6 mCi）, 有效产率是72%±16%。
64Cu的生产比较容易，可以通过68Zn的核反应产生，获得的产率和纯度很高［7］。然后再用64Cu标记PTSM而得到64Cu-PTSM，而且放射性核素纯> 96%，64Cu- PTSM的标记率> 80%，放射化学纯>98%。
2 应用Cu-PTSM的安全性
实验研究证实Cu-PTSM是一个很有潜力的放射性药物。所以Haynes［6］在68个志愿受试者体内做了全身PET显像，注射的平均射活性活度是0.8±0.2 GBq （20.5±5.3 mCi），注射62Cu-PTSM完毕后，没有出现临床方面的、心电图上或者实验室检查指标等项目的异常情况。同样，Wallhaus等［8］等通过对62Cu-PTSM的生物学分布实验和计算不同器官的辐射吸收剂量，也证明了使用62Cu-PTSM比较安全。
3 Cu-PTSM的初步应用
3．1 心肌灌注显像 Green［9］报道在给大鼠静脉注射64Cu-PTSM后 1、 5和15min时， 心血流比值分别是7.6、7.6和7.3，这表明能够得到很高质量的图像。
Herrero等［10］给13条未受惊扰的狗静脉注射62Cu-PTSM后动态观察心肌血流量（9条受干预的狗注射H215O）。62Cu-PTSM组用动态血流和组织-时间放射性曲线表示，采用二室模型。动脉血中的放射性用62Cu-红细胞计数来校正。在44次的对比研究中，用62Cu-PTSM评价局部心肌灌注与同时给予放射性标记的微球来估计血流量，其范围在0.23～6.14ml/（g·min），有很好的相关性（y = 0.90x±0.15, r=0.95,P<0.05）。对于5例健康志愿受试者，静息状态下的62Cu-PTSM和H215O的研究，二者没有明显差异［0.96±0.28，1.05±0.36ml/（g·min）］。62Cu-PTSM能够提供高质量的心脏图像。
Beanlands等［11］获得了6例健康志愿者［6min内输入腺苷，按140mg/（kg·min）给药，然后再注射62Cu-PTSM］的负荷心肌图像。静息清除半衰期为105±49 min，给予腺苷后是101±65 min。62Cu-PTSM组织滞留量从静息到腺苷负荷给药后增加了1.97倍。
Wada等［12］发现：损伤鼠的心肌再灌注引起的心肌血流量变化，201T1和14C-碘安替比林的首次通过摄取和滞留并没有表现出很大的变化，但是64Cu-PTSM的首次通过摄取和滞留随着再灌注的发生而减少。这些发现表明62Cu-PTSM不仅可能成为一个血流量示踪剂，还可能成为一个功能性显像剂。Wallhaus TR等［13］比较62Cu-PTSM与冠状动脉造影在探测阻塞性冠状动脉疾病中的一致性时发现：62Cu-PTSM PET显示的灌注异常与心导管看到的阻塞性冠状动脉疾病的符合率是91%，而62Cu-PTSM PET显示无异常的情况下符合率是100%。
3.2 在脑显像中的应用 在注射64Cu-PTSM 后1、5 和15min后，脑中滞留的剂量分别是注射剂量的3.3%, 3.0%和2.7%，相应时间点的脑血流比值（每克）分别是3.2, 3.6 和4.0［9］，这有利于得到高质量的图像。
Okazawa等［14］对10个受试对象分别在静脉注射62Cu-PTSM后每10min进行动态显像和抽取动脉血样检查。62Cu-PTSM显示高流量区域和低流量区域的图像与H215O PET脑显像比较，都没有很大区别。那些被低估了的高流量区域可能是因为反扩散的原因。尽管62Cu-PTSM PET脑显像能够广泛用于评价脑血流灌注，但是作为定量，还需要做动力学分析和校正工作。
还有学者用三室模型，通过62Cu-PTSM 和150-H2O研究计算局部脑血流量的测定值，发现他们之间有很好的相关性［15］，表明了62Cu-PTSM 动态的PET 显像结合简单的动脉抽血来定量估算脑血流量的潜在可能性。虽然62Cu-PTSM在脑中的滞留机制还不清楚，但是电子传递链尤其是复合物I参与了大脑线粒体中Cu-PTSM的还原过程还是比较明确的。
3．3 在肿瘤中的应用 Mathias等［16］将64Cu- 或67Cu-标记的PTSM静脉注射到植入有结、直肠癌细胞（GW39）的金色叙利亚地鼠身上，发现Cu-PTSM 和125I-IAP的肿瘤/脑比值率曲线有很好的相关性（r = 0.97）。同时还发现在植入有R3227前列腺癌的哥本哈根老鼠体内也有Cu-PTSM的短暂摄取，显像提示能够非常清晰地勾画出肿瘤的轮廓，显像持续30min，肿瘤内均有放射性铜滞留，这是一个好的兆头。
在患原发性软组织肿瘤的狗身上取了80个样本，同样发现了62Cu-PTSM和85Sr-微球显影有很好的相关性（r = 0.94）［17］，表明Cu-PTSM在计算肿瘤血流灌注中的巨大潜力。
4 展望
尽管Cu-PTSM可以应用于心脑和肿瘤的灌注显像，但是它还有自身的缺陷：例如62Cu的半衰期是9.8min，在1h内很难进行重复测量。组织摄取Cu-PTSM是流量依赖性的，这就使得在高流量的区域来评估血流量影响因素较多。究其原因：这可能是因为Cu-PTSM在与蛋白质结合的强度上存在很大的种间变异性，67Cu-PTSM 与人的血清白蛋白要比与狗的白蛋白结合牢固得多，这限制了它自由地从血液里扩散到组织里。但是复合体Cu-ETS 和 Cu-n-PrTS并没有展现与人的血清白蛋白有更高的亲和力。Cu-ETS 和 Cu-n-PrTS两个复合体可能是62Cu-PTSM 为 PET定量估计人体心肌血流量的一个有益的备选方案［18］。
Yuan等［19］证实自旋标记的硬脂酸（5-SASL）和没有自旋标记的硬脂酸都抑制了Cu-PTSM与HAS结合。当5-SASL 与 HSA 为 5:1时，Cu-PTSM完全地从HAS中释放出来，硬脂酸和HAS的比值是4:1时，大约有73%的Cu-PTSM被释放出来。这些结果突出表明了一种从HAS中优化Cu-PTSM的方法。
总之，因为Cu-PTSM的制备比较简单，标记效率比较高，能够用于心肌、脑、肿瘤等灌注方面的研究，是一种比较有前途的PET显像剂，而且64Cu-PTSM在肿瘤治疗方面的作用更值得我们深入研究。
【参考文献】
1 Petering HG, Buskirk HH, Underwood GE. The Anti-Tumor Activity of 2-Keto-3-Ethoxybutyraldehyde Bis （Thiosemicarbazone） And Related Compounds. Cancer Res，1964，24:367-372.
2 Mathias CJ. A remote system for the synthesis of copper-62 labeled Cu（PTSM）. Int J Rad Appl Instrum，1991，42（3）:317-320.
3 Zweit J. Development of a high performance zinc-62/copper-62 radionuclide generator for positron emission tomography. Eur J Nucl Med，1992，19（6）:418-425.
4 Haynes NG. Performance of a 62Zn/62Cu generator in clinical trials of PET perfusion agent 62Cu-PTSM. J Nucl Med，2000，41（2）:309-314.
5 Fujibayashi Y. Mitochondria-selective reduction of 62Cu-pyruvaldehyde bis（N4-methylthiosemicarb- zone） （64Cu-PTSM） in the murine brain; a novel radiopharmaceutical for brain positron emission tomography （PET） imaging. Biol Pharm Bull，1993，16（2）:146-149.
6 Haynes NG，Lacy JL，Nayak N，et al. Performance of a 62Zn/62Cu generator in clinical trials of PET perfusion agent 62Cu-PTSM. J Nucl Med，2000，41（2）:309-314.
7 Amir Reza Jalilian ，Pejman Rowshanfarzad，Yousef Yari Kamrani，et al. Production and tumour uptake of 64Cu Pyruvaldehyde-bis （N（4）-methylthiosemicarbazone） for PET and/or therapeutic purposes. Nucl Med Rev Cent East Eur，2007，10 （1）:6-11.
8 Wallhaus TR, Lacy J, Whang J，et al. Human biodistribution and dosimetry of the PET perfusion agent copper-62-PTSM. J Nucl Med，1998，39（11）:1958-1964.
9 Green MA. A potential copper radiopharmaceutical for imaging the heart and brain: copper-labeled pyruvaldehyde bis（N4-methylthiosemicarbazone）. Int J Rad Appl Instrum B，1987，14（1）:59-61.
10 Herrero P, Markham J，Weinheimer CJ，et al. Quantification of regional myocardial perfusion with generator-produced 62Cu-PTSM and positron emission tomography. Circulation，1993，87（1）:173-183.
11 Beanlands RS, Muzik O, Mintun M，et al.The kinetics of copper-62Cu-PTSM in the normal human heart. J Nucl Med，1992，33（5）:684-690.
12 Wada K, Fujibayashi Y, Taniuchi H，et al. Effects of ischemia-reperfusion injury on myocardial single pass extraction and retention of Cu-PTSM in perfused rat hearts: comparison with 201T1 and 14C-iodoantipyrine. Nucl Med Biol,1994,21（4）:613-617.
13 Wallhaus TR, Lacy J, Stewart R，et al.Copper-62Cu-pyruvaldehyde bis（N-methyl-thiosemicarbazone） PET imaging in the detection of coronary artery disease in humans. J Nucl Cardiol,2001,8（1）:67-74.
14 Okazawa H, Yonekura Y, Fujibayashi Y，et al.Clinical application and quantitative evaluation of generator-produced copper-62Cu-PTSM as a brain perfusion tracer for PET. J Nucl Med,1994,35（12）:1910-1915.
15 Okazawa H, Yonekura Y, Fujibayashi Y，et al.Measurement of regional cerebral blood flow with copper-62Cu-PTSM and a three-compartment model. J NucI Med,1996,37:1089-1093.
16 Mathias CJ, Welch MJ, Perry DJ，et al.Investigation of copper-PTSM as a PET tracer for tumor blood flow. Int J Rad Appl Instrum B,1991,18（7）:807-811.
17 Mathias CJ，Green MA，Morrison WB，et al. Evaluation of Cu-PTSM as a tracer of tumor perfusion: comparison with labeled microspheres in spontaneous canine neoplasms。Int J Rad Appl Instrum B,1991,18（7）:807-811.
18 Mathias CJ, Bergmann SR, Green MA. Species-dependent binding of copper（II） bis（thiosemicarbazone） radiopharmaceuticals to serum albumin. J Nucl Med,1995,36（8）:1451-1455.
19 Yuan H, Antholine WE, Subczynski WK，et al. Release of CuPTSM from human serum albumin after addition of fatty acids. J Inorg Biochem,1996,61（4）:251-259.
作者单位：610041 四川成都，四川大学华西医院核医学科