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【摘要】 目的 分析统计喹诺酮类抗菌药物所引起的不良反应（ADR），总结其特点及规律，为临床合理用药提供参考。方法 通过文献检索喹诺酮类抗菌药物所致不良反应的样本案例，采用回顾性分析的方法进行统计分析。结果 老年人容易发生ADR；喹喏酮类药物发生ADR的主要用药途径为静脉滴注；在736例喹诺酮类药物ADR中，以神经系统损害最多，其次是光毒性、消化系统损害、心血管系统损害等；多数ADR可治愈并对原患疾病无影响。结论 特殊人群在临床中应慎重选用喹诺酮类药物；在临床应用喹诺酮类抗菌药物时，慎重选用静脉滴注；应高度警惕喹诺酮类药物光敏反应的发生。
【关键词】 喹诺酮类抗菌药物；药品不良反应；分析
【Abstract】 Objective To analyze and add up the adverse drug reaction （ADR） caused by quinolone antibacterial agents, summary the characteristics and regular of it, and provide the scientific and exact information for rational drug in clinical practice.Methods By means of document retrieval the sample books of ADR of quinolone antibacterial agents was reviewed and analyzed.Results The elderly proned to happen ADR. Intravenous drip was the main way of taking medicine in ADR of quinolone antibacterial agents. In 736 ADR cases reports of quinolone antibacterial agents, the nervous system was the most damage, followed by light toxicity, digestive system damage and cardiovascular system damage. Most ADR was curable and had no effect on the original.Conclusion Quinolones should be used with caution for special populations, be careful to select and use intravenous drip in clinical practice of quinolone antibacterial agents, and be on highly alert against the occurrence of photosensitive reactions of quinolones.
【Key words】 quinolone antibacterial agents; adverse drug reaction; analysis
喹诺酮类药物是近年来发展起来的一种新的人工合成的抗菌药，其作用机制主要为抑制细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，从而阻碍细菌DNA的复制而呈现杀菌作用，具有抗菌谱广、抗菌活性强、血药浓度高、性能稳定，与其他常用抗菌药物无交叉耐药性以及价格便宜等特点,愈来愈受到各国的重视,在临床上的应用越来越加广泛。但是，随着喹诺酮类药物应用的增多，不良反应的报道也相应增加，其中多数是常见的不良反应，但有的也会造成严重后果。为做到合理和安全使用此类药物，通过查阅大量文献报道，现将喹喏酮类药物的不良反应做一阐述。
1 资料与方法
1.1 资料来源 以喹诺酮类抗菌药物为关键词，通过中国期刊全文数据库、万方数据库和一些医药导刊对喹诺酮类药物ADR进行检索，剔除同一病例的重复报道及对患者性别、年龄、发病情况、用药方法等交代不清的报道，收集国内公开发表的医药期刊报道的喹诺酮类药物ADR几十篇文献（参考文献从略），个别案例报道736例，以此736例作为样本病例。
1.2 方法 采用回顾性研究方法，将这736例喹诺酮类抗菌药物引起的药品不良反应报道进行处理，并分别对患者性别与年龄、用药途径及ADR临床表现类型、反应出现时间、转归、因果关系评价进行统计分析。
2 分析与结果
2.1 性别与年龄 在736例喹诺酮类药物引起的ADR中，男464例（63.0%），女272例（37.0%），显示男性比例高于女性。
年龄最小11个月，最大98岁。其中0～18岁76例（10.3%，因为喹诺酮类药品禁用于或不宜用于18岁以下的儿童，所以这76例为不合理用药），19～40岁140例（19.0%，其中每整周岁年龄段占0.90%），41～60岁175例（23.8%，其中每整周岁年龄段占1.20%），61～98岁345例（46.9%，其中每整周岁年龄段占1.28%），显示年龄越大，使用喹诺酮类药物越易引起不良反应的发生。
2.2 用药途径与用药情况 736例喹诺酮类药物引起的ADR中，静脉滴注572例（77.9%），口服159例（21.6%），肌注1例，局部用药3例，显示喹诺酮类药物发生ADR的主要用药途径是静脉滴注。
736个病例中，有91例并用了其他药品，占总ADR的12.4%，其中合并使用最多的是其他类抗菌药，其次是氨茶碱，显示不合理的合并用药在一定程度上增加了喹诺酮类药品发生ADR的危险。另外，使用日剂量在0.4g以上的有146例，每日使用2次以上的有78例。有ADR既往史的有101例，其中对青霉素过敏有52例，占ADR既往史的51.5%。这些数据提示临床用药时对有过敏史的患者应给予更多的关注。
2.3 临床表现 对736个病例ADR临床表现类型归类总结 见表1。表1 ADR的临床表现类型
2.4 ADR发生时间 ADR中6例过敏性休克全都发生在首次用药的1h内，最快者为2min，最慢者1h；其他不良反应发生时间最快者是1h，最慢者可发生于1个月后，不过大多数在1周之内就可发生。
2.5 ADR的转归 ADR患者经停药及对症处理痊愈或好转726例，治愈好转率98.6%，4例死亡（其中1例胆红素性脑病致死，另1例急性溶血性贫血致死）,6例无法评价。
2.6 对原患疾病的影响 按病例数统计不良反应对原患疾病影响情况，见表2。表2显示出，多数ADR对原患疾病无影响。表2 ADR对原患疾病的影响
2.7 ADR因果关系评价 卫生部药品不良反应监测中心制定的药品不良反应因果判断标准［1］：（1） 开始用药时间与可疑ADR出现有无合理的先后关系；（2） 可疑ADR是否符合该药品已知的ADR类型；（3） 可疑ADR能否用合并用药作用、病人的临床状况或其他疗法的影响来解释；（4） 停药或减量后，可疑ADR是否消失或减轻；（5） 再次接触同样药品后，同样反应是否重新出现。
根据我国卫生部药品不良反应监测中心制定的药品不良反应判断标准，分5个级别来判断ADR，即肯定、很可能、可能、可疑（条件性）、不可能。736份ADR报告中，ADR因果关系评价为肯定的126例，很可能506例，可能84例，可疑20例。之所以“很可能”的比例最高，是因为因果关系评价标准中规定“肯定”的判断标准是“重复用药，ADR再次出现”，而临床上一旦怀疑发生ADR，则基本不再重复用药。
3 讨论
3.1 ADR与机体因素的关系
3.1.1 性别 这736个病例中，男性多于女性。原因可能与男性社会活动多，精神压力大，并且长期饮酒有关。
3.1.2 年龄 从年龄统计结果可以看出：年龄越大越容易发生ADR。数据显示：大于60岁的老年人发生ADR的比率最高，占46.9%，平均每整周岁年龄段占1.28%；41～60岁的中年人次之，平均每整周岁年龄段占1.20%；19～40岁的青年人又次之，平均每整周岁年龄段占0.90%。这是因为喹诺酮类药物有45%～60%以原型经尿液排出，而老年人肾血流量明显下降，对药物排泄也相应减少，同样的剂量会造成体内的药物浓度增高。另外，老年人血浆蛋白含量降低，血浆蛋白与药物结合力也下降，游离药物进入中枢的量比较高，易发生中枢神经系统的不良反应。所以临床在给老年人或肝肾功能不全的患者用药时，应加强监护，根据肾清除率调整剂量和给药间隔时间。
另外，0～18岁未成年人发生ADR的76例属于不合理用药。国内外研究均表明，此类药物对增生活跃的软骨组织有直接毒性作用，主要是负重关节，并且年龄越小损害程度越严重，其毒性和剂量大小、给药时间长短有关［2］，故儿童及哺乳期妇女禁用，18岁以下的未成年人不宜用。
3.1.3 其他特殊人群 喹诺酮类药物引起过敏反应的发生率并不高，但在临床上医师往往在患者使用β-内酰胺类药物过敏时换用喹诺酮类药物，由于对β-内酰胺类药物过敏的患者中不少人都属特异体质, 故较正常人群更易发生过敏反应。这736个病例中，有ADR既往史的有101例，其中青霉素药物过敏52例，这些数字说明了喹诺酮类药物广泛应用于特殊人群，在一定程度上也增加了该类药物ADR 的发生率，提示临床用药时对有过敏史的患者应给予更多关注。
3.2 ADR与给药方法的关系
3.2.1 给药途径 绝大部分ADR由静脉滴注给药引起，在ADR报告中的构成比达77.9%，说明静脉给药相对其他途径更易发生ADR，这是因为静脉给药，药物直接进入血液，无首过效应，故其药理作用以及不良反应较口服给药迅速而强烈；另外，由于药物直接进入人体，所以对制剂的质量要求比其他制剂要高许多，而某些注射药品质量不高，杂质过多，这也是引起各种ADR的因素之一。因此，临床上能用口服药达到治疗目的的，原则上不要使用静脉注射。
3.2.2 联合用药 不合理的合并用药在一定程度上也能增加该类药品ADR的发生率。在这736例ADR中，其中不合理的联合用药所发生的ADR占12.4%。据报道［3］，喹诺酮类药物与非甾体抗炎药合用会诱发惊厥（癫痫发作）；诺氟沙星或环丙沙星与氨茶碱合用，分别使后者的血浓度增高11%、23%，易引起精神综合征；与万古霉素合用肾毒性增加；与红霉素、氯霉素合用效用降低等。鉴于喹诺酮类药物与许多其他药物都有药代动力学相互作用，提醒临床用药时应特别注意。
3.2.3 给药剂量 从使用剂量上看，每日使用剂量≥0.4g的有146例，使用频率在2 次以上的有78 例，其ADR发生比例明显大于日剂量在0.3g以下及每日使用1次的患者。这说明使用喹诺酮类药物引起的ADR与剂量有关，这与李明成等［4］的报道一致。所以临床用喹诺酮类药物时，应根据患者情况掌握用药剂量，以防由于剂量过大导致ADR。
3.2.4 滴速 736例不良反应病例中，对用药部位造成的损害有36例，表现为用药部位瘙痒、红肿、疼痛等。其发生多由于喹诺酮类药物静滴时速度过快或注射部位固定引起的，如能控制滴速在40滴/min以下，局部红肿及疼痛能明显减轻［5］。
3.2.5 发生时间 736例ADR中，出现ADR时间最快的为静滴2min时，最迟的为持续用药至1个月后才发生，因此提醒医护人员在使用该类药物期间密切关注，以防止严重ADR的发生。
3.3 ADR与药物构效的关系 由表1可见，该类药物的不良反应以神经系统发生率最高，736例中共出现了278例，这是由于该类药物尤其是第三代喹诺酮类药物具有脂溶性，可透过血脑屏障，干扰中枢神经系统的抑制性介质γ-氨基丁酸与受体结合，使中枢神经系统的兴奋性增高，因此较易引起神经系统的一些症状，特别是在老年患者及一些本身患有神经官能症或情绪、睡眠欠佳的患者更易出现此类症状。
3.4 ADR与环境因素的关系 在这736例ADR中，发生光毒性的有186例，占25.3%。这些疾病病程长，治疗困难，如不及时采取措施，会使病情加重，给患者造成痛苦，应当引起足够的重视。喹诺酮类药物产生光毒性的原因与阳光对人体的过度照射及机体自身的敏感性有关，建议在使用该药时减少户外活动，不宜长时间在日光下暴露皮肤。目前有一种新型喹诺酮类药物--加替沙星已经证明无潜在的光敏毒性，因此敏感体质人群也可以考虑使用加替沙星或其他光毒副作用小的药物。
4 结论
4.1 明确禁忌证 本类药物可影响机体钙磷代谢，因此孕妇、哺乳妇女、18岁以前的儿童不应使用；由于其脂溶性大，易通过血脑屏障，所以精神病和癫痫患者应避免使用本类药物，以免发生严重中枢神经系统不良反应；本类药物主要经肾排泄，故肾功能减退者应避免使用，如必须使用时须酌情减量，对肾功能正常者也应避免大剂量使用，以免发生结晶尿和肾衰。
4.2 掌握正确剂量 此类抗生素后效应较明显，且浓度越大，效应时间越长，抑菌作用时间维持也就较长，故给药方案适宜次数少，给药时间间隔适当延长，否则易致各类毒性反应。还应值得注意的是，患者缺乏一定医学知识，自行服药，造成了不良后果。所以应该呼吁全社会，应在医生和药师的指导下服药。
4.3 注意配伍禁忌 喹诺酮类药物与含金属离子的药物、抗酸药物、非甾体抗炎药物、茶碱、咖啡因、华法令、万古霉素、氯霉素、红霉素、丙磺舒、氨基苷等药物合用药效降低或毒性增加，所以不宜与这些药物合用［6］。
4.4 根据患者生理状态选择药物 为避免胃肠道反应，口服用药应在饭后或睡前。静脉给药时滴速不要过快，以免引起不良反应。
在紫外线较强的时候，如夏季要特别提醒患者在服用此类药物时注意避免在阳光下暴晒，对于一些对光敏感的患者来说应尽量避免使用，或选用这方面副作用小的加替沙星或莫西沙星，不应用司帕沙星。
对于心脏本身有问题的患者特别是心律不齐的患者不宜使用心脏毒性大的喹诺酮类药物，如司帕沙星，而且应避免与QT间期延长的药物如胺碘酮、索他洛尔、红霉素及西沙比利等药物合用。
在接受口服降糖药治疗的老年2型糖尿病患者中，接受喹诺酮类药物治疗者更易发生血糖变化。因此，老年人有糖尿病或肾功能不全时，应慎用此药，若病情需要，则用药同时应监测血糖，并密切观察患者有无低血糖症状。
综上所述，喹诺酮类抗菌药物不良反应的涉及面较广，有些在说明书中未曾提及，而且发生时间较快，幼儿的不合理用药居多，一些发生不良反应的患者用药剂量过大。这些都提醒我们，要加强用药的观察与监测，积极预防不良反应的发生以及导致的严重后果。不过，喹诺酮类药物的不良反应有其共性和特殊性，只有深刻认识和掌握其不良反应的特征，才能有的放矢采取救治措施，确保病人安全、有效、合理地应用该类药物。
【参考文献】
1 吉新颜，章正绪，王永铭.药物不良反应因果关系评价方法述评.新药与临床，1995，14（2）：90-94.
2 汤光.现代药物学.北京：中国医药科技出版社，1997，85-86.
3 徐惠琴，郑荣远.氟喹喏酮类药物的神经系统不良反应.药物流行病学杂志，1997，6（4）：220.
4 李明成，李建青.左氧氟沙星的ADR.中国误诊学杂志，2002，2（11）：1644-1645.
5 江静.静滴环丙沙星致晕厥3例分析.上海医药，2001，22（3）：125.
6 李元福，疏义杰.喹诺酮类与其他药物的相互作用.药物研究，2000，9（7）：17-18.
（编辑：齐 永）
作者单位：450004 河南郑州，河南省食品药品评价中心