美国血液学会（ASH）第47届年会不久前在美国亚特兰大市举行。来自100多
个国家的近两万名专家学者济济一堂，重点交流了血液学研究中，连接实验室科
学与
临床医疗之间的基础研究方面的最新进展。
老年人
贫血：一个日益受关注的健康威胁
在此次年会中，开辟了“贫血与老年：血液学的一个公共危机？”的专题研
讨会。该专题研讨会集中讨论了老年贫血的流行病学调查、老年不明原因贫血的
研究、老年贫血诊断等方面的话题。
■流调揭示老年贫血危害
美国目前的人口普查数据表明，美国65岁以上的人群有3500万人，据估计25
年内这一数字将增加一倍。在此研讨会上，有一项报告是美国第三次全国健康营
养检查调查（NHANESIII）的结果。这项调查的一个主要目的就是评价老年人群
发生贫血的流行病学情况。根据NHANESIII的数据，这一人群中大约有10%的会发
生贫血。该项目研究人员Nissenson等人证明，贫血并不只是一个实验室的异常
指标，而是患者发生疾病甚至死亡的一个独立因素。研究人员指出，人们曾经认
为贫血只不过是疾病的标记，而现在则认为贫血是发生其他疾病的一个重要因素。
贫血是HIV感染、
癌症、肾病和心脏病死亡率独立的危险因子。此外，贫血与某
些疾病发病率有关。例如，贫血老人的体质更弱，使跌伤的危险性增加；贫血增
加晚期肾病和左心室肥大心力衰竭的危险、加快
糖尿病性肾病的进展、增加心脏
病患者住院率。同时，贫血本身也会对患者产生严重的健康威胁，贫血患者的生
存时间要比无贫血的人短。还有一点值得重视的是，贫血因降低运动耐受力，减
弱日常生活的活动能力而影响患者生命质量。因此，贫血构成了一个重大的健康
问题，尤其是在老年人中。
■不明原因贫血的发病机理
NHANESIII不仅提供了对老年贫血发病率的估计，而且还提供了贫血病因学
的分布状况。这项调查表明，缺铁、叶酸或维生素B12与大约34%的美国老年人发
生贫血有关，而肾功能不全和慢性炎症性贫血（ACI，以前被称为慢性疾病性贫
血）占33%，余下33%的贫血原因不明。此研讨会上科研人员对这一老年人不明原
因贫血（UA）进行了广泛讨论。NHANESIII调查数据提示，20%的UA病因与老年人
中常见的骨髓发育不全相关，而那些其他难以找到病因的贫血只能看作是独立的
贫血。
对于红细胞生成素/骨髓轴的潜在异常是否为UA的病因，此研讨会上专家们
进行了广泛的讨论。巴尔的摩纵向衰老研究（BLSA）通过回顾性分析，发现随着
时间推移，升高的血清红细胞生成素水平在糖尿病或
高血压患者中明显减少，这
些患者后来发生了贫血。这提示：随着年龄增长，由于骨髓红细胞生成素应答减
少，需要增加红细胞生成素分泌来维持适当的血红蛋白水平。另一种解释是，组
织缺氧是红细胞生成素分泌的惟一生理性促进因素。
有的与会专家认为，UA的最常见病因可能是未被诊断的肾功能衰竭和慢性炎
症。一般认为，老年肾脏外分泌功能与肾脏内分泌功能没有直接关系。此外，随
着年龄增长，老年人肌肉重量下降，使得血清肌酐成为肾功能的不敏感标记。正
如一项研究所观察的一样，糖尿病和高血压都与红细胞生成素产生减弱和贫血有
关，从而支持这些患者存在一些肾功能损害的观点。研讨会上有人推断，细胞因
子调节障碍可能与UA的发病有关。
虽然以经典铁代谢异常为特征的ACI在NHANESIIIUA患者中并不存在，但是有
人也观察到，并不是所有发生ACI疾病的患者都有这些异常。譬如伴有心血管疾
病的患者，并不引起ACI，而实际上他们都有炎症性细胞因子的水平升高。此外，
在NHANESIII中，患UA的个体通常比患ACI的个体有更多的共患病情形，这进一步
支持炎症细胞因子在UA发病机理中具有重要作用。
■诊断受多种因素干扰
NHANESIII与原先老年贫血流行病学调查进行比较的重要性源自其独特的性
质：在统计学上样本大小充分、具有广泛的地区代表性、社区定位与医院或疗养
院相对、没有年龄限制以及具有充分的诊断试验来对骨髓功能进行综合评价。该
调查发现，贫血具有年龄和性别的流行分布特点，尤其是老年男性与女性对照相
比贫血发生率迅速增加。
但是，有研究人员提出NHANESIII研究的一些缺陷，因为它对贫血的诊断依
据是依靠世界卫生组织（WHO）的贫血诊断标准。正如该专题研讨会上所强调的
一样，WHO的贫血诊断标准是根据小型的相关人群得出的，其中并没有老年人。
更为重要的是，这些标准是40年前制订的，自那时以后，人类血红蛋白正常值已
经发生了改变。
根据研讨会大多数人的意见和一些专家最近研究结果，会议提出需要为老年
人贫血下一个绝对定义。有人证明，血红蛋白五等分位组（最低组男性血红蛋白
<137克/升，女性血红蛋白<126克/升）显示，对于确定患者生存时间，要比WHO
贫血标准（血红蛋白男性<130克/升，女性<120克/升）敏感性更大。
此次研讨会进一步强调，贫血的标准对于不同种族背景的个体可能是不相同
的。例如黑人和白人之间的血红蛋白水平就存在明显差异。
在此研讨会上，与会者提出，有相当一部分研究是通过营养不良（缺铁）来
诊断贫血的。口服铁
制剂的治疗试验作为确立缺铁曾被认为是一种合理的方案。
但是，由于萎缩性或幽门螺杆菌相关性胃炎或腹腔疾病引起的铁吸收不良是成人
缺铁的常见原因，使这一诊断方法存在缺陷。
随着目前对食品进行叶酸强化，在不酗酒的老人中叶酸缺乏已经很少见了。
不过，维生素B12缺乏在老年人中并不少见，其诊断可因并存的缺铁、肾病或海
洋性贫血而变得模糊不清。维生素B12代谢异常也并不总是与贫血有关联。还应
该注意的是，老年人中巨幼红细胞增多可能是雄性激素不足、
肝病、酗酒、甲状
腺机能减退或骨髓发育不良以及维生素B12或叶酸缺乏的结果。此外，要注意的
是，隐性肾病可能是维生素B12代谢异常的原因，此时血清维生素B12水平不在维
生素B12缺乏的诊断范围。与会专家提出，在缺铁的情形时，胃肠外维生素B12的
治疗试验应该能够解决诊断疑问。
骨髓增生性疾病研究新发现
1951年，William Dameshek博士将骨髓增生性疾病（MPDs）分为真性红细胞
增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、伴骨髓纤维变性的骨髓性化生(MMM)和
慢性骨髓性白血病（CML）等一组疾病。
20多年前，CML患者的t(9:22)染色体易位使BCR:ABL融合酪氨酸激酶得到鉴
定，BrianDruker博士和其他的研究人员凭此开发出酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼
（imatinib）用于治疗CML。虽然在PV、ET和MMM患者中没有确定相似的染色体易
位，但是人们怀疑，突异变种的酪氨酸激酶也可能在这些患者中得到鉴定，这些
突变的激酶可作为CML中与BCR:ABL相似的治疗靶标。近年来的一些研究陆续带给
人们希望。
■基础研究获突破
一直从事PV发病机制研究的资深专家Josef Prchal博士综述了原先导致JAK2
酪氨酸激酶（JAK2V617F）突变发现的研究。近30年前，研究人员观察到PV是由
于骨髓细胞的克隆障碍所致，提示造血干细胞的获得性突变与其发生有关。与此
同时，研究人员注意到，在缺乏红细胞生成素（EPO）时，可从PV患者的血细胞
中培养出红系血细胞集落。后来，许多临床医生和研究人员应用内源性红系集落
（EEC）作为PV的诊断依据。在过去20多年中，尽管许多研究人员努力揭开其中
的分子基础之谜，但是直到2002年才发现一条有意义的线索：当时Prchal博士的
研究小组应用基因组技术来筛选PV患者的杂合性缺失（LOH），他们观察到大约3
0%的PV患者在第9条染色体上有LOH（9p24），包绕一个包括大量基因的区域，其
中包括JAK2。尽管这是一项重要的发现，但是还是没有确定9p24上的突变基因。
一位研究人员综述了JAK－STAT信号途径及其对MPDs的病理生理学研究。酪
氨酸激酶的JAK族将信号从细胞因子受体传递到激活的细胞内信号途径，在信号
转导蛋白的STAT族参与时最明显。正如研究人员原先注意到的一样，小鼠中信号
途径的激活导致MPDs的发生。此外，因为STAT信号的激活已经在PV患者的血细胞
中观察到，他和其他研究者怀疑，这些病变发生机理中的分子事件可能导致信号
转导途径的激活。
William Vainchenker博士和Radek Skoda的博士讨论了用于确定JAK2V617F
突变的不同方法。Vainchenker博士参与的研究小组采用小分子干扰RNA（siRNA）
破坏PV患者的EEC生长，观察JAK2的抑制情况，结果提示JAK2信号发送对于PV的自
主红细胞增殖特征至关重要。对3例PV患者的JAK2序列分析使他们确定其中两人有
相同的鸟嘌呤到胸腺嘧啶的置换，这种置换导致了JAK2蛋白在密码子617缬氨酸置
换为苯基丙氨酸。他们然后证实在造血干细胞中JAK2V617F激酶的表达激活在造血
干细胞增殖中重要的信号转导途径，包括STAT5和STAT3。
Skoda博士和他的同事能够将原先描述的染色体9p24上LOH的区域精确到仅包
括3个基因（包括JAK2）的一个位点。序列分析使得他们确定所有的PV患者在9p2
4LOH区有同型的JAK2V617F突变。采用定量实时PCR，他们观察到所有PV患者都有
同型突变，在染色体9p24上LOH区有两个JAK2基因拷贝，从而提供了一个决定性
的证据：在JAK2位点的LOH区不是由于JAK2基因1个拷贝的丢失（如大多数LOH情
形所见），而是由于这些患者的突变异种等位基因的有丝分裂重组和复制所致。
由Anthony Green博士和Gary Gilliland博士领导的两个研究小组采用酪氨
酸激酶组的高通量DNA重新排序确定了大部分PV和许多ET与MMM患者的JAK2V617F突
变。此外，他们还发现，在表达EPO受体的造血细胞中，JAK2V617F突变激酶的表
达导致了EPO不依赖性生长和EPO超敏状态，这与PV患者观察的红细胞集落相似。
虽然4个小组采用不同的技术确定MPD的JAK2V617F等位基因，但是在PV、ET
和MMM中这种单一的再次突变的频率是相当一致的。研究人员还发现，在MPDs患
者的生殖系DNA中缺少JAK2V617F等位基因，证实这种突变是在造血干细胞获得的
体节突变，正如原先所怀疑的一样。在会议上，许多其他的小组报告了相似的数
据，证明PV、ET和MMM患者JAK2V617F突变的发生具有高频率。
PV、ET和MMM患者单一复发激活突变的确定是一项重大的研究进展，这一发
现将在未来几年内开创进入MPDs分子病理生理学研究的一个令人兴奋的时代。研
究人员已经开始剖析JAK2V617F突变激酶在这些相关的血液疾病中的作用。
■对临床有重要意义
临床研究人员正在描绘JAK2V617F阳性MPD的临床特征，并与没有JAK2V617F
突变患者的临床特征进行比较。
Green博士介绍了对一些患者中JAK2V617F突变状态的分析，这些患者参与了
PT－1试验和另外两项研究。PT－1试验设计比较羟基脲（hydroxyurea）和阿那
格雷（anagrelide）对血栓症高危的ET患者的疗效。PT－1研究队列的所有患者
进行JAK2V617F基因型检测，以比较JAK2V617F阳性和阴性ET的临床与实验室特征。
研究结果发现，有JAK2V617F突变的ET患者平均血红蛋白水平更高、血小板计数
较低、血清EPO水平较低。此外，JAK2V617F突变的ET患者静脉血栓症危险增加。
在此会议上介绍的数据提示突变阳性的PV和MMM患者静脉血栓症危险也增加。
这项PT－1试验根据突变状态的进一步分析表明，阿那格雷疗效次于羟基脲
限于JAK2V617F阳性的ET患者，阿那格雷在治疗JAK2V617F阴性的ET患者中可能有
作用。
非骨髓破坏性干细胞移植获进展
异源造血干细胞移植（HCT）是各种白血病和其他一些疾病的根治方法。然
而，HCT存在一些不足之处：费用高昂、某些患者缺乏可供应用的匹配的供者等
等。在此会议上，有许多介绍都集中于研究非骨髓破坏性干细胞移植（NST）作
为降低异源HCT危险的策略，从而使得这种移植能应用于更多的患者。
NST的基本原理是异源HCT的作用基础是免疫治疗作用，已经进行这种移植策
略的重要临床前与临床研究学者之一
Rainer Storb博士对此作了探讨。他认为，强力免疫抑制方案并不减弱机体
造血作用，全血细胞减少症的持续时间更短，对其他器官的毒性也较低。这些效
果使患者住院时间更短，降低了治疗相关性疾病和死亡率，减少了治疗费用。
■风险评价
NST的风险程度如何，怎样与其他的治疗选择进行风险比较？一些研究人员
进行了治疗相关性死亡率（TRM）评价。在采用欧洲的一项回顾性调查中，NST（
204人）与自体干细胞移植（ASCT，954人）进行比较，用于复发的急性髓性白血
病（AML）的成人移植。所有患者均在50岁以上。研究结果表明，NST组1年的TRM
为15%，ASCT组为8%。研究人员认为，接受NST的患者风险更高是由于患者病情更
多的处于晚期，而且治疗的时间更近，随访时间更短。因此，需要采用统计学方
法来调整可能影响相关预后的因素。经过这样的调整，NST治疗的TRM并不明显增
高，复发的风险较低。他们得出结论，
NST是一种有效的可供选择的方法，应该在以后继续进行试验。
研究人员综合一些研究，得出以下结论：
NST是适合年龄较大患者的治疗选择；
NST对于不能进行干细胞收集的患者，或者由于较差的预后类型而ASCT可能
不是一种令人满意的选择的患者，显然是一种可接受的选择；在NST后的TRM率要
高于ASCT后，但是在大多数情形要比清除性异源HCT低（尤其是早期死亡率）；
NST可以克服一些（也许更多）非亲属捐赠移植的更大风险；
在大多数NST患者（通常在90%以上）中达到相同的移植物着床时间，但是一
些患者可以发生原发或继发性移植失败；
除非患者在移植时有高的疾病负担，否则采用NST对疾病控制率没有实质性
的损害。
■前后移植的可行性
随着进行NST经验的积累，并且观察到更好的耐受性，研究人员已经开始评价
前后移植的可行性，即开始用ASCT，然后用NST。采用这种方案的基本原理是通过
高强度的
肿瘤细胞减灭治疗与干细胞支持，来最大限度的减轻肿瘤负担，随后进
行继承免疫治疗与NST，以清除任何残留的病变。
会议上的一个介绍提供了5个中心为期5年(1999~2004)新近诊断为多发性骨髓
瘤患者的回顾性数据。76名患者HLA分型匹配，其中56人(73%)先接受ASCT，然后
进行NST；没有匹配捐赠者(或者拒绝NST)的102例患者中，73人进行了两次ASCT。
这两组患者进行了比较。在中位随访3年后，ASCT/NST队列的TRM是11%，ASCT/AS
CT队列为4%。同样，对于ASCT/NST组与ASCT/ASCT组，完全缓解率分别为46%与16%，
总的生存率是84%与62%，无恶化存活率75%与41%，无病生存率61%与38%。
该研究者对这些结果提供了一个保守的评价：NST的疗效并不“差”。这种
方法目前正在由血液和骨髓移植临床试验网络（BMTCTN）进行的一项前瞻性临床
试验中进行评价。
这些介绍支持NST治疗恶性血液疾病的可接受性，尤其是对于老年患者和可
能不适宜其他移植方法的患者。初步数据提示，NST可能是对于多发性骨髓瘤可
供选择的一线治疗，并且可用于化学敏感的滤泡型淋巴瘤。
小腿骨折后不一定要用抗凝剂
曾有研究报告认为小腿骨折患者的下肢深静脉血栓症（DVT）发生率高达40%，
这导致了临床常规频繁地应用抗凝制剂。加拿大多伦多大学副教授与Sunnybrook
女子学院科学中心的血液学顾问RitaSelby博士介绍了一项在5家安大略医院进行
大型多中心前瞻性队列研究结果认为，静脉造影可能不是评价深静脉血栓栓塞（
VTE）最好的检测方法，对于小腿骨折的患者，没有必要常规应用抗凝制剂来预
防VTE。
在2002年8月～2005年6月，近1200例膑骨、腓骨和跖骨骨折（
手术治疗或只
是石膏固定）和胫骨骨折（非手术治疗）被纳入这项研究中，这些患者不接受抗
凝治疗，而是随访3个月。在研究开始时教给患者有关DVT和肺栓塞的病状，然后
在研究结束时询问患者VTE的症状。
在完成随访的1174例患者中，只有7人（0.6%）有症状的VTE，包括两例肺栓
塞，但都不是致命性的。研究者说，这是对应用静脉造影作为终点提出挑战的第
一项研究。如果将来他们设计临床试验，就应该改变临床终点。他们探索了这些
患者进行预防试验的可行性，发现事件发生率是如此之低。显然，抗凝制剂的副
作用远远超出了治疗效益，因此研究人员觉得这种治疗没有成本效益。
在欧洲的许多中心，自患者石膏固定之后，进行血液稀释治疗5～6周，但是
在北美对此做法存在争论。研究者说，有症状的VTE很少见，对于有针对性的预
防来说，不太可能可以确定高危的那部分患者。
冠脉搭桥移植术不应滥输红细胞
一些医学专业组织建议，稳定的简单冠状动脉搭桥移植术（CABG）患者的术
后输注红细胞（RBC）并无必要。一项新的国际研究表明，输注RBC的患者将近20
%不仅没有益处，而且还有一些严重并发症。美国加州大学旧金山分校实验室医
学和医学教授JackLevin博士说，因为在CABG手术中RBC的应用一直存在争议，所
以他进行了这一研究。
他在会议上介绍了围手术期缺血流行病学II的多中心研究的数据。研究人员
包括来自美国旧金山、德国慕尼黑和澳大利亚格拉茨的学院内科医生，这些医生
主要是麻醉学者，他们对CABG手术都有很大的兴趣。
他们的数据库包括5000多例简单稳定的CABG患者，根据美国血库协会输血委
员会和美国麻醉医生学会的指导方针，这些患者不应输血。那些指导方针应用于
手术后血红蛋白水平至少10克/分升的患者，这些患者手术失血量最小，在手术
日没有任何“病态事件”的证据。但是在手术后头24小时内该组18.5%（940人）
确实接受了RBC输注。
研究人员发现，输血的患者更可能有心肌梗死（OR1.89）、肾功能障碍（OR
3.35）、需要透析的肾功能衰竭（OR4.01）和/或切口感染（OR5.45）。输血患
者的平均住院时间要比未输血患者长2.5天：14.4天与11.9天，差异具有统计学
意义。
这些发现提出了一些严肃的问题，即输血的适当性问题。在美国每年输注RBC
的1400万人次中，据估计30%是给予CABG患者。
(余志平 编译)
作者：
2006-9-21