由中国
药学会抗生素专业委员会、山东烟台大学药学院等主办的“创新药物
及新品种研究、开发
学术研讨会”8月27日~29日在山东省烟台市召开。中国药学
会药剂专业委员会主任委员蔡年生教授在开幕式上指出，自1993年我国开始对新
药实行专利保护，明确提出新药研究要由仿制向创新转轨后，国家和政府高度重
视创新药物研究，并通过制定与实施“九五”、“十五”、“863”、“973”等
重大科技发展计划，设立各种基金，多部门、多渠道地大力扶持新药研发。经过
十多年的努力，我国药学界不仅树立和强化了“创新”的理念，而且建立了一批
国家级的新药筛选中心、GLP中心、GCP中心，初步形成了我国自主研发新药的体
系，取得了一批具有自主知识产权的创新药物。会上，多位来自国内外著名研究
院所的专家报告了自己的新成果、新发现，提出了新观点、新概念，并梳理了新
经验、新思路，为推动创新药物研发献计献策。
■新成果——瞄准多靶点研制抗脑缺血新药
继2002年成功研发出我国第一个治疗脑缺血的自主知识产权新药丁基苯酞之
后，中国医学科学院/中国协和医科大学（现更名为北京协和医学院）药物研究
所又着手研发另一个具有全球自主知识产权的多靶点作用抗脑缺血新药PHPB。在
会上，该所所长王晓良教授透露了PHPB的研究进展。
王晓良说，脑血管病是导致我国中老年人死亡的头号疾病，而在脑血管病中，
缺血性疾病的发病率占据首位。国内市场上脑复康、尼莫地平、氟桂嗪等用于改
善脑循环、脑代谢和脑功能的药物虽都有一定特点，但用于治疗心脑血管病的效
果不能肯定。深入研究脑血管病的发病机制，进而开发有效的抗缺血性脑损伤药
物，成为当代生命科学研究的重要课题之一。
近年来的研究表明，缺血性脑损伤的病理机制非常复杂，有多个病理环节参
与，是一个多信号转导通路和多靶点参与的过程。因此，药物的多靶点作用对脑
缺血损伤的治疗具有重要意义。丁基苯酞就是从芹菜籽中提取的具有多靶点作用
的抗脑缺血新药，其独特之处就在于可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理
环节，多靶点起作用：能同时改善线粒体功能，抑制凋亡，抑制谷氨酸过量释放，
抑制细胞内钙，抗氧化损伤，抑制炎症反应等，重构脑缺血区微循环，保护线粒
体功能，挽救半暗带，这些发现在脑缺血研究领域尚属首次。
据王晓良透露，目前该所正在研发的具有全球自主知识产权的新药PHPB为丁
基苯酞的前体药物，是设计合成的全新化合物。它与丁基苯酞相比具有更多的优
势，即经口服或静脉给药后，在体内、外可迅速、完全地转化为丁苯酞，解决重
症患者静脉给药的难题。
目前的研究证明，PHPB口服或静脉给药都具有确切的治疗脑缺血的药理学作
用，这种作用也是通过影响缺血后的多个病理环节实现的。目前，PHPB的
临床前
研究已经完成：大鼠经口服和静脉给药后，可抑制二磷酸腺苷、胶原及花生四烯
酸诱导的血小板聚集；明显抑制血栓形成；显著减小中脑动脉阻断（MCAO）模型
大鼠的脑梗死体积，且具有明显的剂量效应关系。大鼠静脉给药后，可显著减轻
缺血再灌注造成的脑水肿；对脑缺血造成的脑血流下降有直接改善作用，并可通
过多种机制避免缺血再灌注造成的线粒体功能损伤，特别是保护线粒体能量代谢
以及减少线粒体凋亡通路的激活。据介绍，该药的长期毒性实验也正在进行当中。
“从
中药、天然药物中寻找抗脑缺血新药，特别是应用现代生物技术寻找多
靶点药物，如抗血栓、扩血管、改善能量代谢、抑制细胞凋亡、抗氧化等作用，
这将是开发抗脑缺血药物的一条新途径。”王晓良这样总结。
■新经验——多手段解决肽类药物研发难题
迄今为止，难以计数的具有多种生物学和生理学效应的肽类已被发现、分离
并被阐明特性，且大多数已能够化学合成，肽类药物的研究已成为药学界的一个
重要领域。军事医学科学院毒物药物研究所所长刘克良教授针对肽类药物研发中
存在的关键问题进行了分析，并根据自己的实际经验给出了具体的解决方案。
20世纪50年代及60年代初，随着分析方法灵敏度的提高，分离纯化技术的发
展，大量的生物活性肽被发现，它们在生命过程中的重要而广泛的作用逐渐为人
们所认识。刘克良教授说，这些肽作为神经递质、神经调节因子和激素参与受体
介导的信号传导，目前已经有100多种活性肽在中枢和外周神经系统、心血管系
统、免疫系统和消化系统起作用。
但是，肽类药物在研发过程中存在几个关键性的技术问题：一是代谢稳定性
差，在体内被迅速降解，半衰期短；二是生物利用度低，这是由于其生物膜通透
性差、溶解性差导致的；三是具有免疫原性，能产生抗体；四是规模化生产难，
生产程序繁杂、成本高、性质不稳定。
如何才能有效解决这些问题呢？刘克良教授给予如下解答：对于半衰期短、
生物利用度低的肽，可引用非天然氨基酸、D-氨基酸、非蛋白氨基酸等结构单元，
用多肽的大分子修饰和制成缓释
制剂等手段。他解释说，引入非天然构建单元，
可提高化学和酶的稳定性；形成环肽，可增加酶的稳定性和受体选择性；进行大
分子修饰，可提高代谢稳定性，改善生物利用度；改变剂型如制成缓释微球、可
注射植入制剂，可改变体内的用药行为。
刘克良教授结合他们所做的胸腺素α1聚乙二醇（PEG）化修饰物的研究开发
举例加以说明。PEG有亲脂亲水性、生物相容性和无毒、无免疫原性，在PEG水溶
液中，长链样的PEG分子可发生水合作用并快速移动，阻止其他分子接近或干扰
药物分子，从而保护了药物分子不受免疫应答和其他清除机制的影响，提高了药
物的生物利用度。因而，PEG化的胸腺素α1可延长作用时间、增加酶的稳定性、
降低抗原性、增加膜的通透性。
■新发现——侵袭性
肿瘤细胞体内运动方式独特
恶性肿瘤的侵袭、转移是困扰恶性肿瘤治疗的难题。研究肿瘤侵袭、转移发
生的机制，确定肿瘤侵袭、转移的关键调节靶点，从而针对相关基因、功能蛋白
设计行之有效的分子阻断策略，是根治肿瘤的希望所在。来自美国爱因斯坦医学
院的王维刚博士在会上介绍，他们的研究组近年来利用大鼠移植肿瘤和转基因小
鼠
乳腺癌模型对肿瘤细胞侵袭的分子机制进行了大量的研究，并在此基础上建立
和提出了一系列模型和理论，可望在肿瘤侵袭的诊断治疗方面发挥重要作用。
肿瘤细胞的运动性是肿瘤侵袭和转移的前提。近年来，由于体内细胞显像技
术的迅速发展，以往被视为“黑盒子”的肿瘤细胞体内行为研究开始起步。王维
刚说，使用激光多光子显微技术发现肿瘤细胞在动物体内的移动方式与其在体外
组织培养中所表现的有很大不同，即：在某一特定时间段，只有极小比例的肿瘤
细胞移动；肿瘤细胞在体内的移动速度要比其体外速度高十数倍；不同于绝大部
分体外细胞移动时所表现出的方向随机性，体内肿瘤细胞的移动方向多趋向于血
管；肿瘤细胞能够根据细胞外基质的密度不同而选择不同的运动侵袭方式。
在以往的众多肿瘤侵袭转移研究中，研究人员多采用肿瘤整块组织进行分子
水平的研究，并试图发现调节肿瘤侵袭转移的关键基因、功能蛋白。根据从激光
多光子显微技术观察到的结果，王维刚博士认为：以往被广泛接受的使用肿瘤整
块组织进行的研究无法真正反映“侵袭性肿瘤细胞”的特性。根据趋向性原理，
他们设计了一种新型的细胞分离方法，这一方法使用活体实验动物，能将极小数
量的正在侵袭细胞外基质的特定细胞群分离出来。对这些“侵袭性肿瘤细胞”进
行MICROARRAYS基因表达谱以及其他功能实验，他们首次揭示了“侵袭性肿瘤细
胞”的三个特性：低细胞增殖率；抗细胞凋亡；高细胞运动性。这些结果提示，
目前临床上普遍应用的传统抗细胞增殖药物将无法杀灭这些“侵袭性肿瘤细胞”，
寻找新型抗侵袭转移药物和活性分子势在必行。随后，他们进行的一些研究也证
实，Cofilin和ZBP1是控制肿瘤细胞运动的关键效应蛋白，调节其活性可以有效
地控制肿瘤细胞的侵袭和转移。
王维刚博士指出，这些发现加深了人们对细胞运动主要调控途径的理解，同
时在以肿瘤侵袭、转移为靶点的药物筛选开发方面也具有重要意义：提供了潜在
的阻断肿瘤细胞侵袭、转移的新方法，即以细胞运动为靶标，寻找具有控制肿瘤
细胞侵袭、转移能力的小分子化学和生物药物。药物治疗与现有的常规
手术方法
相结合，可望为临床肿瘤转移问题提供借鉴。
■新观点——现代中药研发须明确分子靶点
由于大多现代中药没有明确的分子靶点，有些作用机制尚不清楚，大多是在
一些疾病模型上部分验证了治疗作用，基本停留在国外20世纪60~70年代的筛药
水平，因此，从研发水平上难以被国际医药主流学术界和工业界所接受。山东烟
台大学药学院院长刘珂教授在“基于传统草药的新药研发”的大会报告中，指出
了现代中药研发的不足，强调现代中药研发必须明确分子靶点。
他谈到，由于不能确立分子靶点，许多中药的研发无法遵循现代新药发明从
先导发现、先导优化到备选药物的主要历程，系统构效关系的研究也几乎不可能
进行，因此不能评价先导系列对靶点的亲和性和选择性，无法保证让最优秀的化
学实体进入临床研究。这也是大多数已开发的现代中药在临床表现上大多不如国
外上市新药的主要原因。此外，由于现代中药缺乏系统的临床前ADME（吸收、分
布、代谢、清除）研究，大多二类口服中药在基本的生物利用度都不清楚的情况
下就进入临床研究，导致是现代中药临床表现不稳定。
刘珂教授认为，一个新靶点的提出及其临床价值，只有在Ⅱ期临床结束后才
能下初步结论。近年来，采用分子生物学技术产生的新药靶点如雨后春笋，但临
床淘汰率极高，这也是靶点依赖性药物的缺点。而采取逆向思维，在临床有效的
前提下，找到新的作用靶点，显然成功率极高。因此，从临床有效的中药中找到
新的药物靶点的可能性极大。此外，也可从相近治疗领域中已知的分子靶点中鉴
定现代中药主要作用的靶点，从细胞-分子-基因水平三个层面确认药物的直接作
用而非间接作用靶点。
他说，在靶点鉴定无误的前提下，细胞生物学方法和生物化学方法都可以作
为优化产物的评价方法。由于被评价的分子骨架基本相同，体外评价因可量化、
干扰因素少而较体内评价更有优势来反映未来临床的表现。另外，构效关系研究
在优化中占有重要地位，而中药中的二级次生代谢物往往已经提供了天然的先导
系列。
■新思路——烯二炔类抗生素可作为抗癌药高效“弹头”
近年来，单克隆抗体导向治疗药物的研发取得了重大进展，但仍存在着一些
问题，其中之一是单抗药物在体内实际到达肿瘤细胞的药量有限。为此，科研人
员将单抗药物高效化，即利用高效“弹头”药物制备单抗偶联物，使微量的偶联
物到达靶部位杀伤肿瘤细胞。中国协和医科大学/中国医学科学院（现更名为北
京协和医学院）医药生物技术研究所副所长邵荣光教授提出，烯二炔类抗生素对
肿瘤细胞有很强的杀伤作用，将其作为新型抗癌药物的高效“弹头”颇有发展潜
力。
烯二炔类抗生素是活性最强的抗肿瘤药物之一，目前已发现的烯二炔类抗生
素有Calicheamicins、Esperamicins、Dynemicins、新制癌菌素（Neocarzinos-
tatin）、Kedarcin和力达霉素等，它们具有独特的分子结构、新颖的作用机制和
强烈的生物活性。
邵荣光教授介绍的第一个高效“弹头”药物是Calicheamicin，它对癌细胞的
杀伤作用是阿霉素的1000倍。研究证明，它与单抗连接后，对移植于裸鼠的人乳
腺癌、骨髓瘤和卵巢癌等有显著的疗效。Mylotarg——Calicheamicin与抗CD33单
抗的偶联物，是第一个被美国食品药品
管理局（FDA）批准用于肿瘤治疗的单抗导
向药物，主要治疗老年人的复发性急性髓细胞白血病（AML）。在临床前研究中，
Mylotarg可以杀伤CD33表达阳性的人白血病细胞株HL-60，同时抑制其裸鼠移植瘤
的生长。临床试验表明，在140多例首次复发的AML患者中，Mylotarg的总有效率
达30%，其中16%完全显效，13%部分显效。在年龄分组中，小于60岁组的总有效率
略大于60岁组。临床数据还表明，对于多数大于60岁的AML复发病例，由于现行的
化疗药物毒性较大，可以采用Mylotarg进行治疗。
力达霉素是该所发现的高活性大分子类抗肿瘤药物，目前处于临床试验研究
之中。力达霉素对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用，作用比阿霉素、甲氨蝶呤、顺铂
等强6~7个数量级。动物实验表明，力达霉素对小鼠移植性肿瘤，包括实体瘤和
白血病均有显著抑制作用。力达霉素也是一种有前途的高效“弹头”。力达霉素
与完整单抗的偶联物对移植于裸鼠的人
肝癌、胃癌等均有显著疗效。抗IV型胶原
酶单链抗体与力达霉素的基因工程融合蛋白，不仅能够与抗原IV型胶原酶和多种
肿瘤细胞特异性结合，还能够抑制肿瘤细胞对IV型胶原酶的分泌活性和肿瘤侵袭
转移。这种融合蛋白对体外培养的肿瘤细胞具有强烈的杀伤作用，并能显著抑制
成纤维细胞生长因子（bFGF）刺激的鸡胚尿囊膜新生血管的生成。在可耐受剂量
范围内，其对小鼠移植性肝癌的抑制率为95.6%，显著强于力达霉素的抑瘤率。
■新概念——从植物内生菌中筛选活性物质
自从美国化学家首先从太平洋紫杉树皮中提取出来具有独特抗癌活性的二萜
类化合物紫杉醇后，它成为继阿霉素和顺铂外最热的抗癌药物。但由于资源有限，
采用各种手段寻找紫杉醇及其类似物的替代资源已成为当前的研究热点。令人欣
喜的是，1993年美国学者从短叶红豆杉的韧皮部分分离到一株产紫杉醇的内生真
菌(Taxomyces andreanae)，植物内生菌作为一种新的
微生物资源由此引起广泛
关注，从中寻找名贵药材产生的活性物质和发现新的活性化合物研究受到青睐。
上海医药工业研究院陈代杰教授以风趣的报告风格向与会者诠释了植物内生菌这
一鲜为人知的概念。
陈代杰介绍，植物内生菌是一类在其生活史的一定阶段或全部阶段生活于健
康植物的各种组织和器官内部的微生物（主要为
真菌和细菌）。虽然100年前就
被人们发现，但由于它们生活在没有外在感染症状的健康植物组织内部，其存在
和作用长期以来一直被忽视。近十年来，该领域的研究已取得了一定的进展，研
究热点主要集中在新的抗肿瘤、抗菌活性化合物的发现方面。
◆抗菌活性多样
研究人员从Hypoxylon sp分离出来的内生菌Phoma sp（NRRL 25697）的培养
物中发现5种新的天然产物，其中Phomadecalins A～D具有抗革兰氏阳性菌的活性；
从中药蛇藤中分离到链霉菌NRRL 3052，其发酵液中分离出的Mummbiicins A～D对
人和植物致病真菌和细菌具有广谱活性；从哥斯达黎加Guanaecaste保护区收集到
的内生菌CR200（Cytosporn）和CR146（Diaporthe sp）具有很强的抗菌活性；从
漆树科植物Spondias monbia中分离到内生菌Guignardia sp、Phomopsis sp、Pe-
stalotiopsis guepinii，其发酵液可抑制放线菌的生长；分离自锡兰桂小枝的内
生菌Muscodor所释放的挥发性物质（醇、酯、酮、酸和脂）对人及植物的致病真
菌和细菌有很强的杀伤性；分离自欧洲紫杉（Taxus baccata）的内生真菌Acrem-
onium sp产生的白灰制菌素A具有抗真菌活性；分离自欧洲杜松（Juniperus com-
munis）的内生真菌Hormonema，其发酵液中分离出的一种新的三萜糖苷对念珠菌
属和曲霉属的真菌具有很强的抑制活性；分离自内生真菌Phomopsis sp BCC 1323
的Phomoxanthones A和B是两个新的氧杂蒽酮二聚体，具有显著的抗疟疾和抗
结核活性。
◆抗癌新药或前体的重要来源
陈代杰介绍，ras癌基因在细胞信号跨膜传导和细胞生长中起重要的作用，其
翻译产物需经一系列翻译后修饰方能发挥作用，法尼基酰化作用是第一步也是必
需的步骤。因此，能够抑制法尼基转移酶（FPTase）的物质有可能是抗肿瘤药物
或其前体。国外研究发现，从内生菌Phoma sp中分离得到的化合物TAN－1813可抑
制鼠脑法尼基转移酶，对各种人体肿瘤细胞的增殖也有抑制作用，并可引起NIH3-
T3/k－ras细胞形态的改变；内生真菌Chaetomella acutisea产生的长链脂肪酸
Chaetomellic acid A和B可选择性抑制法尼基转移酶，具有抗癌活性；从3种药用
植物Taxus mairei、Cephalataxus fortunei和Torreya grandis中筛选的具有抗
癌活性的内生真菌，表现出对HL－60细胞和KB细胞有毒性。
红豆杉（Taxus sp）的树皮和根、叶等部位的紫杉烷类化合物，许多已被证
明具有细胞毒性和抗肿瘤活性，其中紫杉醇和紫杉萜已逐渐进入实用阶段。然而，
植物中含量极低和植物资源的有限是人类规模化利用这些化合物所面临的主要难
题。发展微生物工程是解决此难题的一个重要方向。目前，科研人员已从红豆杉
及其近缘植物分离到了许多种产紫杉烷类化合物的内生菌。例如，从南方红豆杉
中分离出的一株内生真菌Tubercularia sp TF5，其培养物有机相提取物中分离
出的紫杉醇在体外对KB细胞和K388癌细胞具有很强的细胞毒性。这些发现为人们
利用植物内生菌来工业化生产重要植物药物提供了新的思路。
近20年来，虽然在内生菌的入侵机理、系统学及生防机制和资源开发等方面
开展了一系列的工作，但不少问题还缺乏全面系统的研究。陈代杰说，为了获得
更多的天然产物，突破植物资源培植周期长、不可再生等限制，改善濒危中药材
资源短缺的现状，从浩瀚的药用植物以及一些特殊环境植物内生菌代谢产物的“
大海”中捞到新的活性物质这根“针”成为可行之路。
文/本报记者 白毅
作者：
2006-9-21