药靶是指与疾病的发生（有因果关系）和发展（仅参与）相关的分子。现代
药理学研究已经深入到细胞和分子水平，更加强调药物作用的靶点。随着相关研
究的深入，针对单一分子靶点的药物越来越多，有不少在
临床中疗效显著。但经
过近十年的发展，针对单一靶点的药物在疗效方面并非原先想象的那么理想，绝
大部分靶向抗
肿瘤药物的有效率仅为10%左右。另外，使用单一靶向药物也存在明
显的
不良反应。因此，体现‘多靶向’思路的同时作用于多个分子靶点药物的研
发应用，以及单一分子靶点药物之间的联合应用成为大势所趋。军事医学科学院
放射与辐射医学研究所吕秋军教授多年从事新药的研究和开发，近年来重点进行
新药发现和开发的技术平台建设。日前，他在接受记者采访时就多靶向药物的研
发、应用现状和发展进行了详细的阐述。
图为吕秋军教授。
美中不足：单一靶向药物仍有缺陷
随着对疾病相关分子机制研究的深入和以药靶研究、高通量药物筛选、组合
化学技术为代表的现代药物研发技术的迅速发展和生物技术药物的兴起，针对单
一分子靶点的药物越来越多，而且部分在临床中发挥出显著疗效，如抗肿瘤药物
的DNA拓朴异构酶抑
制剂、蛋白质酪氨酸激酶抑制剂（如Gleevec）和靶向细胞表
面受体的药物（如VEGF、CD20、
Her-2受体）、抗炎药物的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂、抗肿瘤坏死因子琢
（TNF琢）或其受体的抗体、胰岛素增敏剂PPAR酌激动剂（马来酸罗格列酮）等。
研究和开发这些以分子靶标为中心的现代药物的思路，在于寻求它们能与某一受
体或酶高亲和力结合，以期在人体内产生显著的疗效。那么，这一理论是否还存
在不完善之处？面对记者的提问，吕教授的回答是肯定的。他向记者列举了四点
理由。
一是现有的药靶，常常不是疾病独有，且不是具有单一的生物学功能或与其
他维持正常生理功能的蛋白无相互影响的生物大分子。生物大分子常具有多功能
性，强烈抑制或激活体内某一生物大分子，极有可能影响其本身承担的某些正常
生理功能，或影响其他生物大分子的正常功能，从而导致副作用的产生，如长期
使用TNF琢抑制剂可以诱发淋巴瘤和易感染
结核杆菌。
第二个原因是，人类多数重大疾病并不是单基因或单一靶点导致的疾病。对
人类而言，单基因疾病仅占少数，诊断也明确，而对人类健康危害最大的疾病是
一些慢性疾病和传染性疾病，如恶性肿瘤、
糖尿病、心脑血管疾病和乙型肝炎病
毒感染、
艾滋病病毒-1（HIV-1）感染等病毒性疾病。这些疾病发病机制复杂且
相互影响，病程漫长，存在器质性病理变化，多数有多基因相关性（如肿瘤细胞
与正常细胞比较，有多达1万个基因表达异常）。这样，在临床上使用单一药物
或针对单一靶点干预并不能有效控制或治愈这些疾病。另外，即使是单一靶基因
异常导致的病症，如慢性粒细胞白血病（CML），虽用靶向bcr-abl的药物Gleevec
对部分患者可取得显著疗效，但长久使用也可以产生耐药性突变，如目前为止已
发现了40多种bcr-abl突变。
其三，单一靶点理论忽视了细胞内或体内生物大分子的相互影响，因为细胞
内信号通路存在网络系统，细胞内靶分子往往存在备份，分子靶向药物抑制一种
细胞信号分子，细胞内的信号通路可以通过回路或启用备份系统，最终不影响细
胞的功能和状态，或通过影响其他信号分子，产生不良反应。
最后一点，吕教授谈到，从药物分子本身来看，实际上难以发现仅作用于单
一靶点的化合物。体内蛋白质分子，如果氨基酸序列等同部分超过30%（序列对
比长度大于80），则这些蛋白质分子具有相似的三维结构，构成药物作用靶点主
要结构的分子折叠也基本相同，只是在非螺旋和非折叠区域的一些部位有所差别。
而且，蛋白质的结构比蛋白质序列更保守。因此，细胞内具有不同功能的蛋白质
分子，会有相似的药物结合的结构域。作用强烈的化合物进入体内后，除与靶分
子结合外，还会与具有相似基元或结合位点的非靶分子发生不同程度的结合，导
致副作用产生。尽管在功能性药物筛选阶段，还要进行选择性筛选，如筛选受体
的配体，对命中化合物需要进行几十个同类或相关受体结合的筛选，以便确定得
到的阳性化合物结合受体具有选择性，但只结合一种受体或亚型，而不与细胞内
其他受体结合的化合物总是不多。因此，具有高亲和力的配基或酶的抑制剂在实
际使用中会或多或少有副作用。
任重道远：加强多靶向药物开发应用
按照拓朴网络模型理论，在一个系统中对3~5个因素（相当于药靶）的部分
抑制即可以达到对单一最重要因素完全抑制的效果。多靶向药物较单一靶向药物，
能更有效地影响完整细胞的复杂平衡系统，同时不完全消除网络中各成员之间的
联系。吕教授说，目前按照“多靶向”的思路来进行药物的研发和应用越来越引
起重视，他择重点向记者进行了概述。
■多靶配体药物——开发之重
多靶配体药物设计的原理是基于提高疗效和(或)改善安全性的总体目标，它
是可作用于与某个疾病相关的多个靶点而产生一种以上药理活性的药物分子，不
是简单地利用底物和药效团相“混合和匹配”，而旨在利用生物结构信息和药效
团模型，获得所需的多样性生物活性，同时去除不需要的生物活性。目前世界各
国都在积极开发多靶配体药物，已有不少设计成功的进入临床研究和上市的产品，
如血管紧张素转化酶和神经内肽酶的双重抑制剂Omapatri鄄lat，其被用于高血
压病和心力衰竭的治疗，其两个适应证的Ⅲ期和Ⅱ期临床试验正在进行中。又如，
新型多靶点抗叶酸制剂培美曲塞（alimta），能同时阻断癌细胞生存所必须、与
叶酸系统有关的多个酶的活性，抑制嘌呤及嘧啶的生物合成途径，影响DNA的合
成，具有较强的抗肿瘤活性及广谱抗瘤性。美国FDA于2004年2月以快速审批途径
批准其联合顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤，同年8月FDA又批准其第二个适应证，即治
疗复发的局部晚期或转移性非小细胞
肺癌(NSCLC)。该药去年年底已在我国上市。
■多表位疫苗——方兴未艾
表位疫苗是用抗原表位制备的疫苗。作为理想的免疫原，抗原分子中可同时
包含目的抗原B细胞表位和自身或外源T细胞表位，可诱导出高度特异性的体液或
细胞免疫反应，从体液免疫和细胞免疫水平起到预防或治疗作用，因此可赋予较
广的保护性。多抗原肽(MAP)是将多种T或B表位的氨基酸连接于分枝状的多聚赖
氨酸骨架上而形成的一种具有独特三维空间结构的大分子疫苗，此分子含较多的
肽抗原且不需载体蛋白就能诱导出较高的免疫应答。该设计方法使疫苗的一个分
子中能够包含多种特异性的表位，可诱导更好的保护力。当前，国内有研制单位
制备的用于抗HCV疫苗的多表位嵌合免疫原，经动物免疫证明可有效激活细胞免
疫反应。
国外在多表位疫苗方面进行了大量的研究，最近有人利用计算机辅助分析鉴
定了癌蛋白人表皮生长因子受体-2(HER-2)胞外域的12个B细胞表位。将4个B细胞
表位和一个麻疹病毒蛋白融合的混杂性T细胞表位(aa2882302)以嵌合肽的形式嵌
合。此表位疫苗与白介素-12联合应用能够明显降低肿瘤的肺转移。
■多价抗体——一箭双雕
传统的抗体只能结合单一特异性的抗原分子，而多价抗体的多个抗原结合位
点具有不同的特异性，能够结合不同的抗原分子，其也体现出多靶向的思路。目
前研究较为深入的多价抗体是双特异性抗体(BsAb)。此类抗体是将两个不同的结
合特异性片段融合在一起形成的，能分别与靶细胞和效应细胞结合靶向杀灭肿瘤
细胞。BsAb的研制经历了鼠源性单克隆抗体的化学偶联、双杂交瘤和基因工程BsAb
三个发展阶段，其中基因工程BsAb的类型较多，它们与鼠源性BsAb相比具有较低
的免疫原性和较好的组织穿透力，有的已在产量和纯度方面达到了临床应用标准。
■多作用机制药物——“源头”发现
多作用机制药物，可对疾病相关的多个靶分子、信号通路或多个靶细胞等发
挥影响，具有多效性，因此临床上可能会有较好的综合效果，同时具有抗心肌细
胞缺血性损伤和选择性扩张冠状动脉的药物就属此类药物。国外药物筛选的一个
重要发展方向是用多个药物筛选模型（包括分子、细胞，甚至组织水平），发现
高度“选择性”或“多效性”先导化合物。雌激素具有广泛生物学活性，使用这
类药物会产生不同的副作用，如子宫出血、子宫内膜癌和静脉血栓危险性升高等。
已知非选择性雌激素受体（ER）激动剂具有抗炎症作用，作用机制与干扰NF-κB
信号通路有关。据报道，有研究人员利用表达ER琢或ERβ细胞株和NF-κB-荧光
素酶报告基因等多个模型组合筛选，发现同时具有抑制转录因子NF-κB活性的雌
激素受体激动剂WAY-169916，进一步的动物实验证实了WAY-169916的抗炎作用和
无雌活性。
■复方制剂——空间尚大
中药复方或提取物和有效组分，重视整体调节和平衡，其基础是活性物质群，
往往具有多效性。吕教授说，通过研究发现，现有中药及其活性成分可通过下列
途径发挥多靶点的抗肿瘤作用：抑制或杀灭肿瘤细胞、影响肿瘤细胞细胞周期、
影响肿瘤细胞端粒酶活性、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化、调节肿瘤细
胞信号通路、抑制肿瘤血管新生和增强荷瘤机体的抗肿瘤免疫功能等。如艾迪注
射液是由斑蝥、刺五加、黄芪、人参等提取有效成分制成的中药复方制剂，具有
抑制肿瘤血管的新生、直接抑制肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡和免疫调节作用等
多重作用。尽管传统中药具有上述多靶向特点，但能获得国际公认的还不多。对
此，吕教授认为，我们仍需要深入研究，以弄清其确切的作用靶点和机制。
随着个体化用药的发展，今后也将会有更多的化学药复方制剂出现。如，抗
HIV复方制剂可减少患者的服药数量，改善患者的适从性，降低不良反应，因此
复方制剂将是抗HIV药物的重要发展方向，目前美国百时美施贵宝、默克和吉利
德公司就正在计划共同研发更适用于发展中国家的抗HIV复方片。
当前，国内复方制剂研发能力尚有很大发展空间，据2004年中国医药行业分
析报告（第一季度）报告，国外生产的右旋麻黄素复方制剂多达150个，而我国
寥寥可数。
此外，吕教授强调，从长远的发展来看，能预防和早期发现人类重大疾病的
药物的研究和应用将会日渐受到重视。预防，即通过确定个体对某些疾病的易感
性，进行包括药物在内的各种干预，以减少、推迟发病或减轻程度；早期发现，
即定向某些疾病或疾病的高发人群，利用诊断标记物或新型制剂，开发出疾病发
生、发展的预警系统，以尽早治疗。因此，研究和开发对严重危害人类健康的疾
病有预防或预警作用、多靶向性的预防用药或诊断试剂将是一个促进人类健康的
重要的发展方向。因此，吕教授预测说，将来在新药的研发和临床治疗中，不仅
会发现或设计更多具有多靶向性的先导化合物，还会出现更多的复方制剂、多药
联合方案。
多管齐下：药物针对“多靶”作用优势凸显
正是由于单一靶向药物的缺陷制约，导致世界各国的研究人员等将目光转向
多靶向药物方面。多靶向药物是指能同时作用于某一疾病相关或病原体的多个分
子靶、具有多种药理活性的药物。相对于单一靶向药物来说，其具有更多的优越
性，如疗效显著、作用全面、副作用减少。多靶向药物除了包括作用于多个分子
靶点起效的一种化合物和复方制剂，吕教授同时也从广义的理解提出了自己的一
个观点，即联合用药虽然属于临床治疗方案，不是单一制剂，但它也是通过针对
多个药靶来治疗一种疾病的，同样体现出多靶向药物开发的思路。他分别介绍了
这些药物研发应用的现状。
■一种化合物可作用于多个靶点
吕教授告诉记者，目前，国内外对作用于多个靶点的一种化合物研究很多。
过氧化物酶增殖体激活受体酌激动剂马来酸罗格列酮已用于2型糖尿病患者的治
疗，可克服外周组织骨骼肌和脂肪组织对胰岛素的抵抗；PPAR琢激动剂贝特类药
物能降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白胆固醇，对血脂有调节作用。因此，PPAR
琢/酌双激动剂用于肥胖的2型糖尿病患者，可以控制体重和促进葡萄糖糖依赖的
胰岛素分泌，进而能更有效地减缓糖尿病患者动脉硬化的发展。美国施贵宝公司
和默克公司合作开发的Muraglitazar，是对PPAR酌和PPAR琢分别表现为强或中等
强度的激动剂。尽管目前有专家对这一新药的安全性提出疑虑，但PPAR受体亚型
的双激动剂仍受制药企业的青睐。另外，对PPAR三个亚型均具有激动作用的泛PPAR
觃/觔/覿激动剂也在开发之中。此外，胰高血糖素样肽1（GLP-1）与其相应受体
结合，也能对多个糖尿病治疗相关的靶点和途径发挥作用，如促进葡萄糖依赖性
胰岛素分泌、刺激胰岛茁细胞增生、抑制茁细胞凋亡、抑制胃排空等，从而对糖
尿病病理过程中多个环节起效。
吕教授接着谈到，目前可得到的神经保护剂种类较多，如麻醉药、GABA能药
物、钙通道拮抗剂、血管扩张剂、钠通道阻断剂和钾通道激动剂、N-甲基-D-天
冬氨酸（NMDA）拮抗剂等，但国外研究者进行的回顾性研究发现，上述药物在临
床上对神经的保护作用仍不能肯定。丁基苯肽为国内开发的具有自主知识产权的
抗脑缺血新药，能改善脑细胞线粒体功能、抑制凋亡、抑制谷胺酸释放、保护内
皮细胞和抑制炎症反应等，对急性脑缺血损伤的多个病理环节和多途径（血管和
脑组织）发挥作用，是一个在临床上有明显疗效的多靶点药物。
在肿瘤的治疗中，多项研究结果均证实，针对多个分子靶点作用的药物更是
发挥出显著效果。索拉非尼（Nexavar）是由德国拜耳公司等联合开发的口服多
激酶抑制剂，靶向肿瘤细胞和肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸及受体酪氨酸激酶，
可抑制肿瘤细胞生长，还能阻断肿瘤血管的新生。新近完成的III期临床试验结
果显示，索拉非尼在治疗晚期肾细胞癌中疗效显著，患者的无进展生存期延长了
1倍。此外，最近研究发现，反应停(沙利度胺)能抑制血管生成、增强T淋巴细胞
的功能、抑制转录因子NF-κB和调节细胞表面黏附分子的表达等多个环节，在临
床上也表现一定的抗肿瘤作用。
干扰素琢在抗肿瘤方面的巨大潜力，也与其对多个靶点均有显著作用有关。
该药经美国食品药品
管理局（FDA）批准和在临床试验中的抗肿瘤适应证包括淋
巴细胞系肿瘤（毛细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等）、CML、黑
色素瘤、肾细胞癌（尤其有转移病变不能
手术者）、卡波肉瘤、前列腺癌、卵巢
癌、
肝癌和胰腺癌等，在抑制肿瘤细胞增殖、血管新生和免疫调节三个方面均显
良效，可多途径、多层次地发挥抗肿瘤作用。
■复方制剂
开发复方制剂的重要目的之一在于增强疗效和（或）减轻毒副作用。在制剂
水平，由一种以上、作用于不同部位的有效成分组成的复方制剂也属于多靶向药
物。吕教授向记者介绍说，在美国，目前市场上就有1万多个复方制剂。人类常
见病，如
高血压病、消化性溃疡、急性脑梗死、老年性痴呆等疾病，均有上市的
复方制剂。如高脂血症治疗药物，美国默克公司的洛伐他汀和烟酸的缓释制剂，
不仅可抑制羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，使肝脏胆固醇生成减少，同时也
可抑制肠对胆固醇的吸收，具有双重作用。瑞士诺华公司和芬兰奥里翁公司提出
的用于治疗帕金森病的三联复方制剂申请，包含左旋多巴、卡比多巴和儿茶酚邻
位甲基转移酶（COMT）抑制剂恩他卡朋(entacapone)。
中药复方、单味中药和有效组分等，均含有多种有效成分，一般具有多靶向
作用的特点。如通心络胶囊由人参、水蛭、全蝎、蜈蚣、赤芍等组成，具有益气
活血、解痉通络之功效。大量的基础和临床研究表明，它具有降脂、抗凝、抑制
血栓形成的作用，能减少动脉粥样硬化的斑块面积，改善和调整血管内皮功能障
碍，明显升高血清一氧化氮和降低内皮素，扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流量，
缩小心肌缺血和梗死的面积。银杏提取物具广谱的自由基清除作用，可通过直接
抑制促自由基产生的潜在催化剂（如活化金属离子衍生物等）的生成、提高机体
SOD活性等途径来清除过剩的超氧阴离子和羟自由基、稳定靶细胞膜、舒张血管、
促进血液循环等。还有研究发现，丹参预防和逆转自发性高血压大鼠心肌纤维化
的作用可能与抑制胶原合成、促进心脏局部胶原分解、抑制心肌局部醛固酮生成、
改善心肌血液供应、调节氧自由基代谢等多方面的作用有关。
■联合用药
联合用药在增加药物疗效、降低药物不良反应方面取得明显的成效。相对于
复方制剂，采用联合用药有益于治疗的个体化。吕教授指出，目前临床上对多种
疾病都采用了联合用药的策略，并取得了良好的疗效。
比如，艾滋病（AIDS）现有的联合药物治疗包括二联疗法、三联疗法和四联
疗法，一般是将逆转录酶抑制剂与蛋白酶抑制剂伍用。这些联合用药方案可抑制
HIV的复制、降低HIV抗药性发生率，最终显著提高患者的生活质量。
以前认为，消化性溃疡是由于胃酸对胃及十二指肠黏膜的损伤以及黏膜对损
害的防御之间失去平衡所致。目前公认，幽门螺杆菌（Hp）感染是消化性溃疡的
主要病因。因此，在临床上常采用抑酸药与抗菌药的二联疗法或短程低剂量三联
疗法等，使Hp的根除率达90%。
在高血压病的治疗中联合用药非常重要，也是很常见的。据报道，中重度高
血压患者服用1种降压药物仅25%～40%达标，而联合用药则疗效大有改观。常见
的包括利尿剂+β受体阻滞剂、利尿剂+血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ
受体拮抗剂、钙通道阻滞剂+β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂+血管紧张素转换酶抑
制剂、α1受体阻滞剂+β受体阻滞剂。
抗肿瘤药物的联合应用已相当成熟，依据现有抗肿瘤药物的不同作用机制，
形成了不少有效的联合用药方案，如治疗恶性淋巴瘤的CHOP方案(环磷酰胺、阿
霉素、长春新碱、泼尼松)，治疗消化系统肿瘤的LFH方案（醛氢叶酸、5-氟脲嘧
啶、羟基喜树碱）和LFPH方案（LFH、顺铂），治疗晚期非小细胞肺癌的紫杉醇
联合卡铂方案等。
吕教授谈到，目前分子靶向药物之间或分子靶向药物与传统化疗药物之间的
伍用增多，取得了显著疗效，如血管内皮生长因子(VEGF)和表皮生长因子受体（
EGFR）阻断剂（bevacizumab和tarceva）用于晚期肾透明细胞癌；针对VEGF的人
源化单克隆抗体bevacizumab(avastin)与IFL(CPT-11，5-FU/LV)伍用治疗晚期大
肠癌；Rituximab+CHOP+thalidomide作为套细胞淋巴瘤的一线治疗方案。但吕教
授同时强调，分子靶向药物与化疗药物之间伍用须注意副作用的变化。此外，抗
菌药物的耐药性问题已成为当前威胁全球的重要难题，而个体化联合用药治疗方
案可以缩短疗程，减少每日用药剂量，减少耐药性的产生，如β-内酰胺类抗生
素与β-内酰胺酶抑制剂联合使用就是减少β-内酰胺类抗生素产生耐药性的有效
措施。这些都说明合理的联合用药方案前景喜人。
文/图本报记者 白毅
作者：
2006-6-13