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今天，国际人类遗传学研究领域的顶级学术期刊《The American Journal of Human Genetics》（《美国人类遗传学杂志》）网络版先行刊发了由我院王铸钢教授领衔的课题组完成的一项最新研究成果――《成纤维生长因子9基因错义突变导致多发性骨性连接综合征》。
多发性骨性连接综合征（SYNS）是一类骨关节发育不全综合征，表现为常染色体显性遗传。其主要临床表现为短指（趾）畸形，指（趾）关节、腕（跗）关节、肘关节等多处关节强直或融合，严重影响患者的生活质量。长期以来，人们一直认为该综合征由位于17号染色体的NOG或位于20号染色体的生长分化因子5（GDF5）基因突变所致。课题组于2004年在我国青海省发现了一个由五代共56人组成的SYNS大家系。在征得家族成员同意后，课题组先后两次赴青海进行调研及样本采集工作。经附属瑞金医院骨科及放射科专家的检查会诊，发现该家族成员中共有12人患有不同程度的多发性骨关节融合，如此规模的家系样本在遗传学研究领域实属难得。课题组通过系统的遗传学分析及基因突变检测，首先排除了已知的NOG或GDF5基因突变导致该家系成员患病的可能性。在国家人类基因组南方研究中心的配合下，课题组对该家系样本进行了全基因组扫描和单倍型分析，在国际上首次发现成纤维细胞生长因子9（FGF9）基因的突变是导致该家族SYNS的元凶。研究发现FGF9基因的突变位于其第99位遗传密码子，导致FGF9第99位的丝氨酸（S）被天冬酰胺（N）所取代（S99N）。研究表明体外培养的细胞株能正常表达和分泌突变的FGF9，但与正常FGF9 相比，突变体与其细胞膜表面受体的结合能力几近丧失，致使细胞内相关信号通路不能激活，使骨髓间充质干细胞或肋软骨细胞的增殖速率减慢，促进软骨细胞分化、抑制成骨细胞活性及细胞外基质钙化的作用减弱，并最终导致骨关节融合。FGF9是一种由208个氨基酸组成的分泌性糖蛋白，在人类胚胎早期发育、骨关节形成及肿瘤发生中具有重要作用。但该基因突变导致人类遗传病的发生揭示出FGF9在人类骨关节发育中的重要作用，对骨关节发育机制研究、骨关节疾病的诊疗防治等都具有十分重要的意义。
该项研究成果由基础医学院王铸钢教授领衔，共同第一作者吴晓林博士和顾鸣敏教授联合附属瑞金医院、中科院上海生命科学院――交大医学院健康科学研究所、国家人类基因组南方研究中心、上海南方模式生物研究中心等单位的数十位科研人员经过5年协作攻关共同完成。期间，课题组先后获得了国家自然科学杰出青年基金、国家自然科学基金、“十一五”科技支撑计划重点项目、上海市科委研究项目、上海市教委E-研究院等的资助。
（上 图1为遗传病家系及临床主要特征；图2为突变基因（S99N）的定位及分子模拟图。）